Autophagy-Lysosomal Pathway เป็นเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพในโรคพาร์กินสัน ตอนที่ 2

โปรดติดต่อoscar.xiao@wecistanche.comสำหรับข้อมูลเพิ่มเติม

3.4.2. บทบาทของ Macroautophagy ใน PD

การมีส่วนร่วมของมาโครออโตฟาจีและข้อบกพร่องของมันได้รับการตรวจสอบอย่างกว้างขวางในโรคทางระบบประสาทและโรคซินิวคลีอิโนพาที โดยบางการศึกษายังอ้างถึง PD[141-144] ด้วย หลักฐานที่สะสมบ่งชี้ว่าองค์ประกอบหลายอย่างของวิถีมาโคร autophagy เกี่ยวข้องกับ PD (รูปที่ 3) การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมของผู้ป่วย PD ได้เปิดเผยระดับการแสดงออกที่ผิดปกติสำหรับยีนที่เข้ารหัส ATG5, ATG7, ATG12 และ MAP1LC3B (ตารางที่ 2) การศึกษาหาลำดับ exome อิสระสองการศึกษา [145,146] ยังระบุการกลายพันธุ์ของจุดในยีน 35(VPS35) ของการคัดแยกโปรตีน vacuolar ทำให้เกิดรูปแบบ autosomal ที่โดดเด่นของ PD(PARK17)(ตารางที่ 2) ชนิดย่อยโมโนเจนิกของ PD นี้หาได้ยาก และบทบาทที่แม่นยำของการกลายพันธุ์ของ VPS35 (โดยเฉพาะ VPS35 D620N) ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ (กล่าวถึงใน[147I อย่างไรก็ตาม ผลกระทบที่ทำให้เกิดโรคนี้เน้นย้ำถึงบทบาทของ retromer ซึ่งเป็นเมมเบรนที่เกี่ยวข้องกับการอนุรักษ์อย่างสูง โปรตีนเชิงซ้อนซึ่ง VPS35 เป็นส่วนประกอบภายใน ในวิถีการย่อยสลาย -syn [148,149]ประโยชน์ของซิสแทนเช่การศึกษาเกี่ยวกับเซลล์ประสาท DA ที่ไม่มียีน VPS35 แสดงถึงการสะสมและความเป็นพิษ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการสูญเสียการรวมตัวของไมโตคอนเดรียและการทำงาน[150] ข้อบกพร่องในการค้ามนุษย์ ATG9 (ระบบ ATG9 จำเป็นสำหรับการขยาย phagophore) ยังเกี่ยวข้องกับ VPS35 ที่กลายพันธุ์ซึ่งนำไปสู่การสะสม -syn การเพิ่มระดับ VPS35 ในหนูเมาส์ PD ช่วยในการสะสมและกระตุ้นการป้องกันระบบประสาท ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการควบคุม VSP35 อาจเป็นประโยชน์ต่อการรักษา PD[147,151]

กรุณาคลิกที่นี่เพื่อทราบข้อมูลเพิ่มเติม

แม้ว่าจะยังคงเป็นประเด็นถกเถียง แต่ข้อมูลล่าสุดชี้ให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมของวิถี autophagy ที่เลือกสรรมากขึ้นโดยเฉพาะการกำหนดเป้าหมาย -syn นั่นคือ synucleinphagy (ตารางที่ 1) [58] การศึกษาในหลอดทดลองและในร่างกายที่ดำเนินการกับเซลล์ microglial แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่า -syn ถูกย่อยสลายผ่าน macroautophagy Toll-like receptor (TLR)-4 บน microglia รับรู้ -syn และเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ NF-kB ซึ่งจะเปลี่ยนการถอดรหัส SQSTM1 โปรตีนที่ผลิตขึ้น ซึ่งมีอยู่ในระดับที่สูงขึ้น จะผูกมัดกับ -syn ที่อยู่ภายในอย่างเลือกสรรแล้วซึ่งนำไปสู่การโคโลคัลไลเซชันด้วยออโตฟาโกโซม ซิสแทนเชโคเลสเตอรอล การขาด TLR-4 และ SOSTM1 เปลี่ยนแปลงการเสื่อมสภาพของซินที่อาศัย autophagy-mediated [58] ดังนั้น TLR-4 หรือ SQSTM1 อาจทำหน้าที่เป็นตัวทำเครื่องหมายที่เกี่ยวข้องในเซลล์ประสาทที่ x-syn สะสมอยู่

3.4.3.บทบาทของ CMA ใน PD

นอกเหนือจาก mitophagy และ lysosomal macroautophagy ซึ่งมีบทบาทค่อนข้างชัดเจนในการย่อยสลาย -syn CMA ก็ดูเหมือนจะมีส่วนร่วมในกระบวนการสำคัญนี้ด้วย CMA เป็นกระบวนการกลางที่ย่อยสลายโปรตีนซึ่งมีกรดอะมิโนห้าตัวรวมกัน นั่นคือ "หลัก KFERQ" (รูปที่ 2 และ 3) บรรทัดฐานนี้ช่วยให้โปรตีนช็อกจากความร้อนของพี่เลี้ยง A8 (HSPA8)/โปรตีน 70 kDa เชื่อมโยงกัน (HSC70) สามารถจับโปรตีนซับสเตรตและนำไปยังเมมเบรนไลโซโซม ซึ่งพบโปรตีนเมมเบรนที่เกี่ยวข้องกับไลโซโซมชนิด 2A (LAMP2A) ซึ่งทำหน้าที่ บทบาทชี้ขาด การรวมตัวของสารเชิงซ้อนช่วยส่งเสริม LAMP2A multimerization เพื่อสร้างสารเชิงซ้อนที่มีลำดับโมเลกุลที่สูงกว่าที่มีพันธะกับเมมเบรน จากนั้น โปรตีนซับสเตรตจะคลี่ออกภายในคอมเพล็กซ์นี้และย้ายไปยังไลโซโซม ไอโซฟอร์ม HSPA8 ที่มีถิ่นที่อยู่ไลโซโซม (Lys-HSPA8) มีส่วนช่วยในการเคลื่อนย้ายของโปรตีนซับสเตรตข้ามเมมเบรนไปยังลูเมนของไลโซโซม โดยที่มันถูกย่อยสลายโดยไฮโดรเลสที่เป็นกรด [36,152-155] -syn มีบรรทัดฐานที่คล้าย KFERO และการเสื่อมของ CMA-mediated จะลดลงอย่างมากสำหรับโครงสร้าง -syn ที่ไม่มีบรรทัดฐานที่เหมือน KFERQ และโดย LAMP2A ล้มลง [152,156]

ที่น่าสนใจคือ โปรตีนอีกชนิดหนึ่งที่มีลิวซีนซ้ำไคเนส 2(LRRK2)—ซึ่งเชื่อมโยงกับรูปแบบครอบครัวของ PD(ตารางที่ 2)—ถูกย่อยสลายในไลโซโซมโดยเป็นส่วนหนึ่งของ CMA ในทางตรงกันข้าม รูปแบบการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคที่พบบ่อยที่สุดของ LRRK2 คือ G2019S นั้นถูกทำให้เสื่อมโทรมลงได้ไม่ดีโดยวิถีทางนี้[154,157] กิจกรรม CMA สามารถมอดูเลตได้โดยอัตราการประกอบ/ถอดชิ้นส่วนของคอมเพล็กซ์การเคลื่อนย้าย [40] ในบริบทนี้ การค้นพบที่สำคัญสำหรับ PD คือการค้นพบว่าการจับไลโซโซมของรูปแบบ LRRK2 กลายพันธุ์ทั้งชนิดพันธุ์ป่าและก่อโรคหลายชนิดเพิ่มขึ้นเมื่อมีสารตั้งต้น CMA อื่นๆ ซับสเตรตเหล่านี้รบกวนการจัดระเบียบของคอมเพล็กซ์การเคลื่อนย้าย CMA เนื่องจากการจับที่ปรับปรุงแล้วจะยับยั้งการประกอบของคอมเพล็กซ์การเคลื่อนย้าย CMA ที่เยื่อไลโซโซม เพื่อตอบสนองต่อการยับยั้งนี้ เซลล์ที่ได้รับผลกระทบจึงผลิต LAMP2A มากขึ้น พบคุณลักษณะที่คล้ายคลึงกันในสมองของผู้ป่วย PD ที่มีการกลายพันธุ์ของ LRRK2 กลไกนี้นำไปสู่การสะสมของซับสเตรต CMA อื่นๆ รวมถึง -syn ที่ยังคงเกาะติดกันนานกว่าปกติที่พื้นผิวของเมมเบรน lysosomal ที่รอการเคลื่อนย้าย[157] ดังนั้นใน PD ยีน SCNA ไม่ได้อยู่คนเดียวในการทำให้เกิดพยาธิวิทยา และยีนที่เกี่ยวข้องกับการกวาดล้างของการรวม -syn อาจมีส่วนเกี่ยวข้องด้วย [154] การค้นพบนี้มีความสำคัญเนื่องจากทั้งการกลายพันธุ์ -syn และการรวมกลุ่ม -syn ที่รอดพ้นจากการเสื่อมสลายของ autophagic สามารถขัดขวางกระบวนการ CMA ในเซลล์ประสาท ซึ่งนำไปสู่การตายของเซลล์ประสาท [158]

การศึกษาหลังชันสูตรหลายครั้งเปิดเผยว่าระดับของส่วนประกอบ CMA ที่จำกัดอัตรา LAMP2A และ HSPA8 ลดลงในผู้ป่วยโรค PD โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน SNpc [156,159,160] ที่น่าสนใจ ตัวควบคุมไมโตคอนเดรียที่ถูกออกซิไดซ์ MEF2D ที่อธิบายไว้ข้างต้นยังจับกับ HSPA8 และเกี่ยวข้องโดยอ้อมใน CMA [161] การศึกษาเกี่ยวกับเม็ดเลือดขาวส่วนปลายจากผู้ป่วยที่มี PD ประปรายพบว่าระดับการถอดรหัส LAMP2 และโปรตีนลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับระดับที่วัดได้ในบุคคลที่มีสุขภาพดี [162] แม้ว่าในการศึกษาเดียวกัน ดูเหมือนว่าจะมีการเหนี่ยวนำมาโครออโตฟาจี (วัดโดยการวิเคราะห์ MAP1LC3I) ข้อสรุปนี้จะสมควรได้รับการยืนยันที่เป็นอิสระโดยสมบูรณ์มากขึ้น ด้วยการเพิ่มการวัดฟลักซ์ของ autophagic (ไม่ได้ดำเนินการในการศึกษาครั้งแรก)

Cistanche สามารถต่อต้าน aing

ยีนและโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ autophagy อีกสองสามตัวที่เกี่ยวข้องกับ CMA เกี่ยวข้องกับ PD ตัวอย่างเช่น เซ็นเซอร์รีดอกซ์คล้ายเพอรอกซิเรดอกซ์ DJ-1 ปรับกิจกรรมของ SQSTM1 และการกำหนดเป้าหมายของโปรตีนคอนจูเกตที่รวมยูบิควิตินไปเป็นมาโครออโตฟาจีภายใต้ความเครียดออกซิเดชันที่เกิดจากซูเปอร์แฟมิลีของลิแกนด์ของเนื้องอกเนื้อร้าย สมาชิก 10 (TNFSF10/TRAIL)[163 ]. ความหมายของ D-1 ที่กลายพันธุ์ (PARK7) ใน PDis ครอบครัวที่เริ่มมีอาการในระยะแรกที่รู้จักกันดี (ตารางที่ 2) DJ-1 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการทำงานของเซลล์ที่หลากหลาย รวมถึงบทบาทในฐานะสารต้านอนุมูลอิสระ หน้าที่ของพี่เลี้ยง การควบคุมการถอดรหัส และการควบคุมภาวะ Ca ชั่วคราวของไมโตคอนเดรีย เป็นต้น โปรตีนนี้ควบคุมความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่เกิดจาก p53- ทำให้เยื่อหุ้ม ER ที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรียเสถียรและมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนต่อต้านการตายของเซลล์ [164] นอกจากผลกระทบต่อไมโทฟาจีและมาโครออโตฟาจี lysosomal แล้ว DJ-1 ยังปรับ CMA ผ่านการโต้ตอบกับ LAMP2A และ lysosomal HSPA8 [165] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มันคุ้มกัน -syn ประเภท wild-type สำหรับการย่อยสลายโดย CMA การขาดยีน DJ-1 ยับยั้งการทำงานของ CMA และการย่อยสลาย -syn ทั้งในหลอดทดลองและในร่างกาย[165]ในทางตรงกันข้าม DJ-1 จะเสถียรในเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมองโดยกระบวนการที่ใช้ CMA ที่เกี่ยวข้องกับ LAMP2A [166]. ที่น่าสนใจคือ โปรตีนที่กลายพันธุ์ -syn สามารถหลบหนีจากการย่อยสลายโดยอาศัย CMA ซึ่งสนับสนุนกระบวนการ autophagy คัดเลือก CMA อีกครั้ง

นอกเหนือจาก autophagy ที่บกพร่องเนื่องจากยีนที่เกี่ยวข้องกับ CMA ใน PD ในครอบครัวแล้ว การเปลี่ยนแปลงของ CMA ยังมีส่วนเกี่ยวข้องใน PD ประปรายซึ่งบัญชีสำหรับกรณี PD ส่วนใหญ่ สาเหตุมีความซับซ้อนมากขึ้นในการกำหนดการตั้งค่านี้ และอาจเกี่ยวข้องกับปัจจัยต่างๆ—รวมถึงปัจจัยแวดล้อม (เช่น ยาฆ่าแมลง) และปัจจัยกดดันระดับเซลล์ (เช่น ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ดูด้านบน) การมีส่วนร่วมที่เสนอของความผิดปกติของ CMA ในการเกิดโรค PD ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมโดยการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุของโปรตีน LAMP2A เอง ซึ่งนำไปสู่การลด CMA ทีละน้อยและการเร่งของโรคในผู้ป่วยสูงอายุในภายหลัง[154,156,157,167,168]

เมื่อเร็วๆ นี้ ข้อมูลที่น่าสังเกตหลายอย่างได้เน้นย้ำถึงการเปลี่ยนแปลงทางภูมิคุ้มกันต่างๆ ที่อยู่ภายใต้ว่า PD มีความเกี่ยวข้องกับลักษณะภูมิต้านตนเอง และอาจถือได้ว่าเป็นโรคภูมิต้านตนเอง [87] การปรากฏตัวของ autoantibodies ในซีรัมที่ทำปฏิกิริยากับ LAMP2A ยังไม่ได้รับการตรวจสอบใน PDผลข้างเคียงของ cistanche deserticolaแอนติบอดีที่ทำปฏิกิริยาตอบสนองอัตโนมัติเหล่านี้ได้รับการอธิบายเมื่อเร็วๆ นี้ในซีรัมของผู้ป่วยภูมิต้านตนเองที่เป็นโรคลูปัสและโรคภูมิต้านตนเองทางระบบที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิด[169]

3.4.4.บทบาทของไลโซโซมใน PD

โดยไม่คำนึงถึงบทบาทของ autophagy ประเภทต่างๆ ใน ​​PD (macroautophagy, CMA และแม้แต่ autophagy ที่หลั่งออกมาบางรูปแบบ) lysosomes มีบทบาทสำคัญในการย่อยสลาย -syn การเปลี่ยนแปลงของปริมาณเอนไซม์ไลโซโซม (โดยเฉพาะไฮโดรเลส) ส่งผลต่อกระบวนการย่อยสลาย นำไปสู่การสะสมของโปรตีนที่รวมกันซึ่งก่อให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์ประสาท [48] การศึกษาได้รายงานระดับที่ลดลงของ lysosomal hydrolases เช่น o-mannosidase, -mannosidase และ -glucocerebrosidase (GBA) ในน้ำไขสันหลัง (CSF) จากผู้ป่วยที่มี FDปริมาณ cistanche redditในทางตรงกันข้าม ในซีรัมของผู้ป่วยรายเดียวกัน กิจกรรมของไฮโดรเลสเหล่านี้ไม่เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ [171] ความแตกต่างในระดับของ hydrolases ใน CSF กำลังถูกใช้เพื่อวัตถุประสงค์ในการวินิจฉัย [171] ในทางตรงกันข้าม ระดับของ o-syn ใน CSF จากผู้ป่วย PD ลดลงอย่างมาก [172] ระดับที่ลดลงเหล่านี้อาจเกิดจากการสะสม a-syn ใน LBs[172] ยีนหลายตัวที่เกี่ยวข้องกับ PD ยังเชื่อมโยงโดยตรงกับหน้าที่ของไลโซโซม ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น วิถี autophagy ทั้งหมดในบางจุดเกี่ยวข้องกับไลโซโซม ซึ่งเป็นจุดที่วัสดุถูกส่งไปเพื่อแปรรูปโดยเอ็นไซม์ต่างๆ[48] ในบรรดาเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องในกระบวนการเหล่านี้ cathepsin D มีความเกี่ยวข้องกับการย่อยสลาย -syn การศึกษาเกี่ยวกับแมลงหวี่ได้แสดงให้เห็นว่าการขาด cathepsin D ทำให้เกิดการสะสมของซับสเตรตที่ยังไม่ผ่านกระบวนการในไลโซโซมและเอ็นโดโซมตอนปลาย[10,148]

GBA ซึ่งเข้ารหัสโดย GBAl เป็นเอนไซม์ lysosomal อีกชนิดหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการย่อยสลาย a-syn การขาดหน้าที่ GBA หรือระดับ GBA ต่ำในสมองของมนุษย์ทำให้เกิดการสะสมของรูปแบบโอลิโกเมอร์ของโอ-ซิน [173-175] ซึ่งจะขัดขวางการเจริญเติบโตของ GBA[173] ซึ่งนำไปสู่วงจรอุบาทว์ . การกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสใน ATP10B ซึ่งเข้ารหัส ATP10B (ตารางที่ 2) ซึ่งเป็นลิปิดฟลิปปาสเอ็นโด-ไลโซโซมช่วงปลายที่ย้ายลิปิดกลูโคซิลเซราไมด์และฟอสฟาติดิลโคลีนไปยังใบปลิวเยื่อหุ้มเซลล์ มีส่วนเกี่ยวข้องใน PD[13] การกลายพันธุ์เหล่านี้เปลี่ยนหน้าที่การโยกย้ายของ ATP10B ทำให้เกิดการสะสมของกลูโคซิลเซราไมด์ซึ่งสามารถขับความผิดปกติของไลโซโซม [13] ATP13A2 (PARK9) (ตารางที่ 2) เป็นโปรตีน lysosomal อีกชนิดหนึ่งที่สำคัญใน PD มีหน้าที่ขนส่งไอออนบวกในถุงน้ำคล้ายไลโซโซม มีการสังเกตการกลายพันธุ์ใน ATP13A2 ใน PD ที่เริ่มมีอาการในระยะแรก[12] ในหลอดทดลอง การศึกษายืนยันว่าระดับโปรตีน ATP13A2 ที่เพิ่มขึ้นลดความเป็นพิษที่เกิดจาก -syn [176,177] ในทำนองเดียวกัน ระดับที่ลดลงของ -galactosidase A การถอดรหัสและโปรตีนถูกสังเกตพบในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลายของผู้ป่วย PD [178] นอกจากนี้ การศึกษาเกี่ยวกับสมองของผู้ป่วยโรค PD พบว่าเซลล์ประสาท DA มีถุงและแกรนูลคล้ายไลโซโซมจำนวนมาก ซึ่งบ่งชี้ว่าแม้ในระยะสุดท้ายของโรค เซลล์ประสาทเหล่านี้ยังได้รับการตายของเซลล์และมีส่วนร่วมในกระบวนการ autophagy[179]

โปรตีนจากเมมเบรนของมนุษย์ 175(TMEM175) หนึ่งในยีนที่แสดงออกอย่างสูงที่เข้ารหัสช่องสัญญาณ K plus ที่จับกับไลโซโซมยังเชื่อมโยงกับการเกิดโรค PD การศึกษาทั้งในหลอดทดลองและในร่างกายเกี่ยวกับเซลล์ประสาทยืนยันว่าการขาด TMEM175 กระตุ้นการสะสมของ ox-syn ด้วยข้อบกพร่องใน macroautophagy การเสื่อมสภาพของ lysosomal และกระบวนการหายใจของ mitochondrial [117]

โปรตีน lysosomal อีกชนิดหนึ่งที่มีการเชื่อมโยงอย่างมีนัยสำคัญกับ PD คือปัจจัยการถอดรหัส EB (TFEB) ซึ่งประสานการแสดงออกของ lysosomal hydrolases โปรตีนเมมเบรน และยีนที่เกี่ยวข้องกับ autophagy สารควบคุมหลักของการสร้างเซลล์ไลโซโซมนี้ถูกควบคุมโดยเป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของราพามัยซิน (mTOR)C1 ผ่านฟอสโฟรีเลชันของซีรีนที่จำเพาะ [180. การศึกษาโดยใช้แบบจำลองหนูของความเป็นพิษที่เกิดจาก o-syn ยืนยันว่าวิถี autophagy-lysosomal มีความบกพร่อง โดย TFEB ยังคงอยู่ใน cytosol ดังนั้นการเพิ่มการสลายตัวของ SNCA ที่อาศัย autophagy-mediated ผ่านกฎระเบียบ TFEB อาจเป็นกลยุทธ์ที่มีแนวโน้มสำหรับการป้องกันและรักษา PD [180-183] ตัวเร่งปฏิกิริยา TFEB ทั้งทางตรงและทางอ้อมหลายตัวได้รับการอธิบายว่าเป็นผู้ควบคุมที่มีศักยภาพในการทดลองก่อนคลินิกและทางคลินิก [183]

เมื่อนำมารวมกัน การสังเกตเหล่านี้ทำให้เราสรุปได้ว่ายาใดๆ ที่เพิ่มคุณสมบัติการทำงานของไลโซโซมควรมีผลที่มีศักยภาพ หยุดการลุกลามของ PD

3.5.Autophagy Machinery เป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการเลือกแทรกแซงใน PD หรือไม่?

ความเชื่อมโยงระหว่าง PD และความผิดปกติของ autophagy ยังคงไม่ทราบแน่ชัด ดังนั้นจึงมีข้อมูลไม่เพียงพอที่จะตอบคำถามว่าการเปลี่ยนแปลง autophagy เกิดขึ้นในผู้ป่วยทุกรายที่มี PD หรือไม่ และไม่ได้เกี่ยวข้องกับยีนที่มีความเสี่ยงต่อ PD เท่านั้น ในบริบทนี้ จะเป็นที่น่าสนใจอย่างยิ่งที่จะตรวจสอบกิจกรรม autophagic ที่ระดับเซลล์ในผู้ป่วยที่มีและไม่มีการกลายพันธุ์ในยีนที่เชื่อมโยงกับ autophagy แม้จะมีความซับซ้อนของข้อบกพร่อง autophagy ใน PD แต่ระบบเซลล์ที่สำคัญนี้สามารถแสดงเป้าหมายที่น่าสนใจอย่างมากสำหรับการรักษาโรค ที่จริงแล้ว แม้ว่าความเข้าใจของเราเกี่ยวกับพื้นฐานระดับโมเลกุลของ PD และการวินิจฉัยโรค [184,185] จะดีขึ้น แต่ด้านการรักษาของ PD ยังคงต่ำกว่าที่คาดการณ์ไว้ โดยมีคลังยาที่มีประสิทธิภาพและเฉพาะเจาะจงที่จำกัด ดังนั้น การรักษาในปัจจุบันจึงแสดงอาการโดยพื้นฐาน โดยมีเป้าหมายเพื่อรักษาระดับโดปามีนบางส่วนโดยจำกัดการย่อยสลายโดยใช้สารยับยั้งโมโนเอมีนออกซิเดสบี จัดหาสารตั้งต้นโดปามีนโดยใช้เลโวโดปา [186] หรือตัวเร่งปฏิกิริยาโดปามีน เช่น โรปินิโรล พรามิเพ็กโซล หรือโรติโกทีน [187] (รูปที่ 4) ). ในปัจจุบัน กลยุทธ์ต่างๆ มากมาย รวมถึงโซลูชันที่ใช้เวชศาสตร์ฟื้นฟู เช่น การปลูกถ่ายเซลล์ การปลูกถ่ายอวัยวะของทารกในครรภ์ โครงสร้างทางวิศวกรรมเนื้อเยื่อเฉพาะผู้ป่วย และวิธีการทางเทคโนโลยีล้ำสมัยที่เกี่ยวข้องกับการส่งแสงอินฟราเรดใกล้เข้าสู่ SN โดยตรงใน สมองของผู้ป่วย PD ถูกใช้หรือกำลังถูกสำรวจ [188,189] Biologics เช่น anti-bodies to a-syn (prasinezumab พัฒนาโดย Roche และ Prothena) ได้รับการประเมินแล้ว แต่น่าเสียดายที่แสดงให้เห็นถึงความสำเร็จที่จำกัดในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 ครั้งแรก บริษัทอื่นๆ ก็กำลังสำรวจแนวทางเดียวกันของการแทรกแซงที่เป็นไปได้กับโมโนโคลนัลแอนติบอดีต่อ -syn [190]ประโยชน์ของสารสกัดจาก cistancheอย่างไรก็ตาม แนวทางการรักษานี้ยังคงไม่แน่นอน ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2564 มีการประกาศความล้มเหลวของ Ipanema ของ Biogen - โมโนโคลนัลแอนติบอดีนี้มีรูปแบบการทำงานคล้ายกับ prasinezumab ของ Roche ในขณะเดียวกัน การแทรกแซงทางเภสัชวิทยาแบบใหม่กำลังได้รับการประเมินในการทดลองทางคลินิก บางส่วนของสิ่งเหล่านี้ยังกำหนดเป้าหมาย -syn[191]ในขณะที่ส่วนอื่นกำหนดเป้าหมาย TNF ปัจจัยการถอดรหัสปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับนิวเคลียสอีรีทรอยด์ 2-ปัจจัยที่เกี่ยวข้อง 2 (NRF2) และ PPARy ตัวรับโปรตีนควบคู่ G ตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ เปปไทด์คล้ายกลูคากอน 1 (GLP1) และโดเมนไพรินแฟมิลีอินแฟลมมาโซม/NLR ที่มี 3(NLRP3)(ดู[187,192-194]) Microglial NLRP3 เป็นแหล่งของการอักเสบของเส้นประสาทอย่างต่อเนื่องซึ่งสามารถนำไปสู่การสูญเสียเซลล์ประสาท DA แบบก้าวหน้า [195] โมเลกุลและสารชีวเคมีที่มุ่งเป้าไปที่เซลล์ลิมโฟไซต์ B และ T ก็กำลังถูกตรวจสอบเช่นกัน ในบริบทนี้ สารประกอบที่กำหนดเป้าหมาย autophagy ยังคงเป็นเส้นทางที่ยังไม่ได้สำรวจสำหรับการพัฒนาวิธีการรักษาที่เป็นนวัตกรรมใหม่สำหรับ PD

มีการศึกษาพิสูจน์แนวคิดจำนวนหนึ่งกับสารประกอบที่กำหนดเป้าหมาย autophagy ในหลอดทดลอง ในเซลล์และในร่างกาย โดยทั่วไปในแบบจำลองสัตว์ที่บกพร่องทางพันธุกรรม โมเลกุลที่ทดสอบได้รับการออกแบบเพื่อกำหนดเป้าหมายไมโทฟาจี, มาโครออโตฟาจี, CMA หรือไลโซโซม (ตารางที่ 3 [196]) ในบริบทของไมโทฟาจี เนื่องจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเป็นหนึ่งในสาเหตุหลักของความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย สารเหล่านี้จึงได้รับการประเมินเพื่อป้องกันการผลิตหรือต่อต้านอนุมูลอิสระเป็นหลัก นอกจากนี้ ได้มีการตรวจสอบสารที่มุ่งเป้าไปที่การสร้างไบโอเจเนซิสของไมโตคอนเดรีย เช่น ปัจจัยระบบทางเดินหายใจนิวเคลียร์ 1 และ 2 (NRF1, NRF2), TFAM และ PGC1- (ที่อธิบายข้างต้น) แล้ว (ตารางที่ 3) กระบวนการนี้ยังสามารถควบคุมได้ด้วยการปรับแต่งการโต้ตอบที่สำคัญบางประการ ตัวอย่างเช่น โปรตีนต้านเนื้องอก p53 เป็นเป้าหมายที่เกี่ยวข้องเนื่องจากมีปฏิสัมพันธ์กับ PRKN ซึ่งยับยั้งการเคลื่อนย้ายไปยังไซโตซอล เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี มีการวัดระดับโปรตีน p53 ที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในนิวเคลียสหางในผู้ป่วย PD [197] การทดลองในแบบจำลอง PD แสดงให้เห็นอย่างมีประสิทธิภาพว่าการยับยั้งของอันตรกิริยานี้กระตุ้นไมโทฟาจีที่ขึ้นกับ PRKN และลดอาการของ PD[197] เป้าหมายอื่น ๆ อีกหลายแห่งที่เชื่อมโยงกับวิถีทางไมโทฟาจีได้รับหรือกำลังถูกสำรวจเกี่ยวกับ PD[197-199] โมเลกุลที่มีแนวโน้มจะเกิดขึ้นใหม่รวมถึงสารยับยั้งการคัดเลือกของ mitochondrial deubiquitinase USP30 ซึ่งควบคุมไมโทฟาจีที่อาศัย PRKN ในเชิงลบ[132,200] นอกจากนี้ สารที่กำหนดเป้าหมายความผิดปกติของไมโตคอนเดรียมากกว่าไมโทฟาจิตามตัว (เช่น นิโมดิพีนหรือเตตระไฮโดรไอโซควิโนลีน; ตารางที่ 3) พบว่ามีผลในการป้องกัน PD [201,202]

การศึกษาอิสระเกี่ยวกับแบบจำลองของสัตว์ได้แสดงให้เห็นด้วยว่าการเพิ่มประสิทธิภาพมาโครออโตฟาจีโดยทำหน้าที่ TFEB หรือ BECN1 สามารถป้องกันเซลล์ประสาทจากความเป็นพิษที่เกิดจาก -syn [180,275] Nicolini, ambroxol, curcumin, spermidine, Torin1, 2-hydroxypropyl- -cyclodextrin (2-HP CD) หรือ excipient excipient trehalose ล้วนเป็นตัวแทนของกลุ่มเภสัชวิทยานี้ (ตารางที่ 3 และ 4 ) [196,276]. โมเลกุลที่สำคัญที่จะกล่าวถึงในที่นี้คือเปปไทด์ Tat-Beclin-1 ซึ่งเป็นเปปไทด์ที่ดูดซึมได้ภายในเซลล์ซึ่งประกอบด้วย BECN1(residues 267-284) ที่เชื่อมต่อกับโปรตีน Tat ของ HIV-1 โครงสร้างเปปไทด์นี้ปรับปรุงการเริ่มต้น autophagy โดยทำปฏิกิริยากับโปรตีน 1(GAPR-1/GLIPR2) ที่เกี่ยวข้องกับตัวยับยั้ง autophagy อันตรกิริยานี้นำไปสู่การกระจาย BECN1 ทั่ว cytosol ในขณะเดียวกันก็เพิ่มการสร้าง autophagosome ในเซลล์ประสาท ขณะนี้มีการสำรวจความคล้ายคลึงของเปปไทด์ในการทดลองทางคลินิก

โมเลกุลที่กำหนดเป้าหมาย CMA ก็มีความเกี่ยวข้องสูงเช่นกัน บทบาทชี้ขาดของ LAMP2A ในการย่อยสลาย o-syn ได้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจน (ดูด้านบน) เซลล์และแมลงหวี่ LAMP2A ที่แสดงออกมากเกินไปแสดงความสามารถในการต้านทานความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจาก a-syn หรือความเสื่อมของเส้นประสาทและลักษณะที่เกี่ยวข้องกับ PD [293,294] ข้อมูลเหล่านี้พร้อมกับข้อมูลที่นำเสนอข้างต้น ไม่ต้องสงสัยเลยว่าหน่วยงานกำกับดูแล CMA LAMP2A และ HSPA8 เป็นตัวแทนของเป้าหมายทางเลือกสำหรับการรักษา PD [192,295] Geranylgeranylacetone ซึ่งเป็นสารประกอบ acyclic isoprenoid ที่ไม่เป็นพิษซึ่งถูกนำมาใช้ทางคลินิกเป็นยารักษาแผลในประเทศแถบเอเชีย และเป็นสารกระตุ้นที่เป็นที่รู้จักของ HSP ที่ออกฤทธิ์ผ่านการกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสด้วยความร้อนด้วยความร้อน-1, phorbol 12-myristate { {15}}อะซิเตทและอื่นๆ สามารถแสดงแทนโมเลกุลที่สำรวจเพื่อบำบัด PD ผ่านการมอดูเลตของวิถี CMA [296] ตามที่ระบุไว้ข้างต้น โมเลกุลจำนวนมากที่กำหนดเป้าหมายเส้นทางไมโทฟาจีหรือวิถี autophagy ของ lysosomal อยู่ภายใต้การตรวจสอบในการศึกษาพรีคลินิกหรือทางคลินิก (ตารางที่ 3 และ 4) อย่างไรก็ตาม ตามความรู้ของเราแล้ว ยังไม่มีใครได้รับการอนุมัติและ/หรือนำไปใช้ในการรักษา PD

4. รอคำตอบที่น่าพอใจ—การวิจัยในอนาคต

สายการวิจัยใหม่จำนวนมากแนะนำแนวทางใหม่ของการสอบสวนที่มีศูนย์กลางอยู่ที่ autophagy ในบริบทเฉพาะของ PD เราได้ทบทวนผลลัพธ์หลักบางส่วนที่ระบุว่าการกำหนดเป้าหมายไมโทฟาจีและวิถี CMA อาจเป็นวิธีการป้องกันความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับ -syn (ภาคผนวก B ให้ข้อความที่มีนัยสำคัญทั่วไป) อย่างไรก็ตาม ยังคงมีข้อจำกัดบางประการ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการพัฒนาโมเลกุลทางเภสัชวิทยาที่มีประสิทธิภาพ การบริหารให้ของพวกมัน และการพิจารณาทางทฤษฎีบางอย่าง

อันที่จริง โมเลกุลน้อยมากที่เลือกได้สำหรับ autophagy ประเภทหนึ่ง หรือแม้แต่ autophagy ที่แตกต่างจากวิถีของเซลล์อื่นๆ เช่น apoptosis [48,271,297-301](รูปที่ 4) ดังนั้น โมเลกุลส่วนใหญ่อาจแสดงผลข้างเคียงที่ไม่ต้องการ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อให้ยาทุกวันในระยะกลางหรือระยะยาวแก่ผู้ป่วย PD ความคงตัวของสารประกอบยังสามารถแสดงแทนการจำกัดสำหรับการใช้งานของสารประกอบนั้น โดยทั่วไป ครึ่งชีวิตในร่างกายจะอยู่ที่ประมาณ 10-25 นาที โดยเฉพาะในตับ อย่างไรก็ตาม ควรกล่าวไว้ว่าในอวัยวะและเนื้อเยื่อส่วนใหญ่ การเหนี่ยวนำให้เกิดการสร้าง autophagosome นั้นรวดเร็วมาก ดังนั้นการกระตุ้น autophagy ยังคงเป็นกลยุทธ์เป้าหมายที่มีเหตุผลเมื่อสะสมโปรตีนรวม นอกจากนี้ autophagosomes มักจะรีไซเคิลอย่างรวดเร็ว สิ่งนี้แสดงถึงข้อได้เปรียบที่เกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ที่เป็นพิษที่เป็นไปได้ซึ่งเชื่อมโยงกับผลที่ตามมาของ autophagy ที่ถูกกระตุ้น/กระตุ้น อย่างไรก็ตาม อาจเป็นข้อจำกัดในแง่ที่จำเป็นต้องขยายระยะเวลาการรักษา ในความเป็นจริง ในกรณีเฉพาะของเซลล์ประสาท การสร้างเซลล์ประสาทอัตโนมัตินั้นซับซ้อนอย่างยิ่ง และมีการอธิบายความแตกต่างบางอย่างขึ้นอยู่กับช่องของเซลล์ประสาทที่พิจารณา ด้านนี้ยังคงเป็นเรื่องของการอภิปราย จำเป็นต้องมีข้อมูลเพิ่มเติม ในร่างกาย เกี่ยวกับการสร้าง autophagosome และพลวัตในการพัฒนาเทียบกับระบบที่เจริญเต็มที่ [302]

Autophagy เป็นกระบวนการแบ่งส่วนแบบไดนามิกมาก สามารถเพิ่มได้ในบางอวัยวะและเนื้อเยื่อ แต่ลดลงในอวัยวะอื่นในเรื่องเดียวกัน การกระตุ้นที่แตกต่างกันนี้ได้รับการอธิบายไว้ในแบบจำลองต่างๆ ของการอักเสบเรื้อรังและโรคภูมิต้านตนเอง เช่น แบบจำลองหนูของ Sjogren's syndrome [303] โรค polyneuropathy ที่ทำลายการอักเสบเรื้อรัง[304] และการอักเสบของทางเดินหายใจที่เกิดจากไรฝุ่นเรื้อรัง [305] ในส่วนที่เกี่ยวกับเซลล์ประสาท ดังที่ระบุไว้ข้างต้น autophagy นั้นซับซ้อนกว่านั้นอีก โดยมีขั้นตอนเฉพาะของทางเดินที่เกิดขึ้นในช่องย่อยของเซลล์ย่อยที่ชัดเจน ผลที่ตามมา การบำบัดบุคคลด้วยสารประกอบเพื่อกระตุ้นหรือยับยั้ง autophagy สามารถมีผลกระทบส่วนบุคคลได้หลากหลาย เนื่องจากผลกระทบที่หลากหลายนี้ การบำบัดผู้รับการทดลองด้วยตัวยับยั้งสามารถฟื้นฟูระดับการทำงานของ autophagic ที่อ่อนแออย่างผิดปกติในเนื้อเยื่ออื่น ดังที่แสดงตัวอย่างไว้โดยผลของ CMA-modulator peptide P140 [303-305] P140 ซึ่งตั้งเป้าไปที่ CMA และอาจเป็นมาโครออโตฟาจีโดยอ้อมได้แสดงผลการแก้ไขต่อกิจกรรม CMA ที่เปลี่ยนแปลงไป แต่ไม่แสดงผลใดๆ ต่อกระบวนการ autophagy พื้นฐาน สมดุล และสำคัญ ปัจจุบันเปปไทด์รักษาโรคนี้ได้รับการประเมินในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 สำหรับโรคลูปัสซิสแทนเช่ โคเลสเตอรอลคำถามสำคัญอีกประการหนึ่งที่เกิดขึ้นคือระยะเวลาของการรักษาโดยคำนึงถึงลักษณะของโรค เราควรเข้าไปแทรกแซงเพื่อดูประสิทธิภาพเร็วแค่ไหน? ประเด็นนี้ยังไม่ได้รับการแก้ไขจริงๆ และทำให้เกิดคำถามทั่วไปเกี่ยวกับผลประโยชน์-ความเสี่ยงของการรักษาดังกล่าว การทำงานของ autophagy ที่ลดลงตามอายุยังแสดงถึงแง่มุมที่ต้องนำมาพิจารณาในการรักษา PD ตาม autophagy

5. บทสรุปทั่วไป

แม้ว่าข้อพิจารณาที่อธิบายในการทบทวนนี้จะเน้นให้เห็นถึงช่องว่างบางส่วนในความเข้าใจและความซาบซึ้งในศักยภาพของโมดูเลเตอร์ autophagy ในการรักษา PD แต่โมเลกุลหลายตัวถือเป็นคำมั่นสัญญาสำหรับการรักษาเฉพาะในอนาคต สิ่งสำคัญที่ต้องขีดเส้นใต้ในที่นี้คือโมเลกุลเหล่านี้ทำหน้าที่ในกลไกของเซลล์และไม่ได้ส่งผลต่อความเสียหายขั้นสุดท้าย ดังนั้นจึงสามารถรวมไว้ในการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ หรือแม้กระทั่งเป็นส่วนหนึ่งของกลยุทธ์การป้องกัน เพื่อหลีกเลี่ยงหรือหยุดการพัฒนาของโรค

ที่น่าสนใจ นอกเหนือจากโมเลกุลที่บรรยายไว้ข้างต้นในบริบทของ PD ตัวอื่นๆ ที่มุ่งเป้า autophagy ได้แสดงผลที่เป็นประโยชน์ต่อโรคทางระบบประสาท [306-309] และอาจถูกพิจารณาสำหรับการทบทวนการบ่งชี้ของพวกมัน ซึ่งรวมถึง ตัวอย่างเช่น ข้อมูลอ้างอิง Lu AE58054/idalopirdine, SB-742457, latrepirdine, MCI-186/Edaravone, SAGE217, GSK621, AICAR, Propofol, A769662,RSVA314, RSVA405, AUTEN{{9} }, cystatin C, MSL, Digoxin, FTY720, carbamazepine, cimetidine, clonidine, verapamil, SMER28, BRD5631 และ AUTEN-67 และอีกมากมาย อย่างไรก็ตาม การเลือกปฏิบัติ ประสิทธิภาพ และความปลอดภัยต้องแสดงให้เห็นในบริบทของ PD กำลังดำเนินการอย่างกว้างขวางเพื่อค้นหาสารประกอบเคมีชนิดใหม่ที่มีศักยภาพสำหรับการบำบัด PD [308,310] เป้าหมายใหม่ที่มีการเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับวิถีทาง autophagy สามารถพิสูจน์ได้ว่ามีความเกี่ยวข้องใน PD ตัวอย่างเช่น โปรตีน-O-linked N-acetyl- -D-glucosaminidase (O-GlcNAcase)[311,312]

จากมุมมองทางเทคนิค ควรระลึกไว้เสมอว่า ขอแนะนำอย่างยิ่งให้ศึกษาประสิทธิภาพของกลยุทธ์ใหม่เหล่านี้ในรูปแบบอิสระหลายแบบ ทั้ง ในหลอดทดลอง และในร่างกาย หากเราหวังว่าจะบรรลุผลลัพธ์ที่ทำซ้ำได้ และในบริบทของ autophagy เพื่อตรวจสอบ biomarkers ที่เกี่ยวข้องหลายตัว [313-315] เช่นเดียวกับการวัดฟลักซ์ autophagic [79,80]

PD ส่งผลกระทบต่อ {{0}} บุคคลต่อ 1,000 ในประชากรทั่วไปเมื่อใดก็ได้ ความชุกของมันเพิ่มขึ้นตามอายุ ในประเทศอุตสาหกรรม คาดว่าโรคนี้จะส่งผลกระทบต่อ 0.6 เปอร์เซ็นต์ -0.8 เปอร์เซ็นต์ของ 65-69-ปี และ 2.6 เปอร์เซ็นต์ -3.5 เปอร์เซ็นต์ ของ 85-89-ปี- คนแก่ ปัจจุบันไม่มีการทดสอบเฉพาะเจาะจงในการวินิจฉัย PD และไม่สามารถรักษาให้หายขาดได้ ยา(ยาโดปามีน) เช่นเดียวกับการผ่าตัดรักษาเท่านั้น ออกฤทธิ์ตามอาการ เป้าหมายสูงสุดของการศึกษาวิจัยอย่างต่อเนื่องคือการพัฒนาวิธีการรักษาที่ไม่รุกราน ซึ่งสามารถปรับเส้นทางการเสื่อมสภาพของเซลล์ที่รับผิดชอบในการล้างโปรตีนที่พับหรือรวมกันอย่างผิดปกติซึ่งเป็นพิษต่อเซลล์ประสาท การมุ่งเป้า autophagy โดยไม่เปลี่ยนแปลงวิถีทางของเซลล์ที่สำคัญอื่น ๆ เป็นความท้าทายที่อาจทำได้ใน PD และโรคทางระบบประสาทอื่น ๆ หากโมเลกุลที่ปลอดภัยและเลือกสรรสามารถนำไปใช้และนำส่งได้อย่างเหมาะสม

บทความนี้คัดมาจาก Cells 2021, 10, 3547 https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells