การขาดสารอาหารอัตโนมัติในความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาท ตอนที่ 2

ความผิดปกติของพัฒนาการที่ซับซ้อน

WIPI2 ซึ่งเป็นสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่คล้ายคลึงกันของยีสต์ Atg18 เป็นตัวควบคุมหลักของการกินอัตโนมัติ WIPI2 โต้ตอบกับ ATG16L1 และรับสมัคร ATG12-ATG5-ATG16L1 เชิงซ้อนไปยังฟาโกฟอร์ และดังนั้นจึงส่งเสริม LC3 lipidation และการก่อตัวของออโตฟาโกโซมตามมา [25]

ความทรงจำของมนุษย์เป็นกลไกที่ยอดเยี่ยมที่ช่วยให้เราสามารถเก็บความทรงจำเกี่ยวกับประสบการณ์ในอดีตและเรียกข้อมูลที่เป็นประโยชน์จากพวกเขาได้ตลอดเวลา อย่างไรก็ตาม บางคนอาจพบว่าตนมีความจำไม่ดีซึ่งอาจส่งผลต่อชีวิตและการงานของตนได้ วิทยาศาสตร์สมัยใหม่ยืนยันว่าหน่วยงานกำกับดูแลหลักสามารถช่วยให้ผู้คนเพิ่มความจำและปกป้องสุขภาพสมองได้

หน่วยงานกำกับดูแลหลักอ้างถึงปัจจัยเหล่านั้นที่อาจส่งผลต่ออัตราการเผาผลาญของมนุษย์ ชีวิต และสุขภาพ หน่วยงานกำกับดูแลหลักเหล่านี้ ได้แก่ การรับประทานอาหารเพื่อสุขภาพ การออกกำลังกายที่เหมาะสม การนอนหลับที่ดี และสุขภาพจิต ปัจจัยเหล่านี้ทำงานร่วมกันเพื่อช่วยให้ผู้คนเพิ่มความจำและรักษาสุขภาพสมอง

มาดูเรื่องไดเอทกันก่อน อาหารเป็นสิ่งสำคัญมากสำหรับสุขภาพสมองเพราะมันให้สารอาหารที่สมองของเราต้องการ วิตามินและแร่ธาตุต่างๆ เช่น วิตามินบี 6 กรดโฟลิก และวิตามินอี ล้วนมีบทบาทเชิงบวกในการปรับปรุงการทำงานของสมองและความจำ นอกจากนี้ การรับประทานอาหารที่มีโปรตีนและไขมันสูงยังสามารถช่วยปกป้องและเพิ่มความจำได้อีกด้วย

การออกกำลังกายยังเป็นปัจจัยสำคัญในการทำให้สมองของคุณแข็งแรงและเพิ่มความจำ การออกกำลังกายช่วยเพิ่มการทำงานของหัวใจและการไหลเวียนโลหิต และส่งเสริมการส่งออกซิเจนไปยังสมอง ในเวลาเดียวกัน การออกกำลังกายยังสามารถกระตุ้นให้สมองปล่อยโดปามีน เอ็นโดรฟิน และฮอร์โมนอื่นๆ ซึ่งสามารถช่วยปรับปรุงอารมณ์ ความสามารถในการคิด และความจำ

การนอนหลับที่ดียังเป็นหนึ่งในปัจจัยที่สำคัญที่สุดในการรักษาสุขภาพสมอง เมื่อเรานอนหลับ สมองจะกำจัดสารพิษที่สะสมอยู่ในนั้น ประสานปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ประสาท และช่วยให้เราปกป้องและเพิ่มความจำ ดังนั้นจึงจำเป็นต้องแน่ใจว่าได้นอนหลับพักผ่อนอย่างเพียงพออย่างน้อย 7-8 ชั่วโมงต่อวันเพื่อให้แน่ใจว่าสมองมีเวลาพักผ่อนและซ่อมแซมเพียงพอ

สุดท้ายนี้สุขภาพจิตก็มีความสำคัญมากเช่นกัน ปัจจัยทางจิตวิทยาต่างๆ เช่น ความเครียด ความวิตกกังวล ความเครียด และภาวะซึมเศร้า อาจส่งผลต่อการทำงานของสมองและความจำ ดังนั้นเราจึงจำเป็นต้องกำจัดอารมณ์เชิงลบเหล่านี้ให้มากที่สุด สื่อสารกับเพื่อนและครอบครัวให้มากขึ้น มีส่วนร่วมในกิจกรรมต่าง ๆ อย่างแข็งขัน และรักษาสุขภาพจิตที่ดี

โดยสรุป หน่วยงานกำกับดูแลหลักเป็นองค์ประกอบสำคัญที่ช่วยให้เรารักษาสุขภาพให้แข็งแรงและเพิ่มความจำของเรา อาหาร การออกกำลังกาย การนอนหลับที่ดี และสุขภาพจิตทำงานร่วมกันเพื่อให้สมองของเรามีสุขภาพที่ดีตลอดไป ดังนั้นเรามาเริ่มใส่ใจสุขภาพของเราตั้งแต่บัดนี้เป็นต้นไป! จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche Deserticola มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้อง สุขภาพของระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความสามารถในการเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังอาจป้องกันการพัฒนาของความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอีกด้วย

คลิกรู้เพื่อปรับปรุงหน่วยความจำระยะสั้น

การศึกษาล่าสุดระบุว่ามีการกลายพันธุ์แบบไม่แสดงชื่อแบบโฮโมไซกัส (V249M) ในยีน WIPI2 ด้วยการดำเนินการจัดลำดับเอ็กโซมทั้งหมดในบุคคลที่ได้รับผลกระทบซึ่งมีความผิดปกติของพัฒนาการที่ซับซ้อน รวมถึงความบกพร่องทางสติปัญญา การพูด และภาษา ตลอดจนความผิดปกติทางระบบประสาทและจิตเวชอื่นๆ

การศึกษาเดียวกันนี้รายงานว่าการกลายพันธุ์ของ V231M บน WIPI2b (ซึ่งสอดคล้องกับ V249M ใน WIPI2a) ลดอันตรกิริยาของมันกับ ATG16L1 และ ATG5-12complex [26] ลงอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม ไฟโบรบลาสต์ที่ได้มาจากผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ V249M แสดงให้เห็นว่า LC3 lipidation ลดลง ซึ่งมีความสัมพันธ์กับ WIPI2 puncta ที่ลดลง และระดับของ autophagy flux ที่ลดลงในเวลาต่อมา [26]

ผลการศึกษาบ่งชี้ว่าการด้อยค่าของการสร้างเซลล์ออโตฟาโกโซมอาจทำให้เกิดความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาท เพื่อให้สอดคล้องกับแนวคิดนี้ โดยดำเนินการจัดลำดับแบบเอ็กโซมทั้งหมดในครอบครัว โดยที่เด็กหนึ่งในสี่คนแสดงอาการเยื่อหุ้มสมองฝ่ออย่างรุนแรง ความบกพร่องทางสติปัญญา การสูญเสียน้ำหนัก และอาการทางระบบประสาทอื่นๆ Keays และคณะ ระบุการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัสโค้ดเดี่ยว (L1224R) ใน VPS15 ในกรณีที่ได้รับผลกระทบ[27]

VPS15 เป็นองค์ประกอบสำคัญใน VPS15-VPS34-Beclin1complex ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการสร้างรูปร่างอัตโนมัติ การทดลองที่ดำเนินการโดย Keays และคณะ แสดงให้เห็นว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม ไฟโบรบลาสต์ของผิวหนังที่ได้มาจากบุคคลที่ได้รับผลกระทบแสดงระดับโปรตีนที่ลดลงของ VPS15, VPS34 และ Beclin1, การย้อมสี LysoTracker ที่ลดลง และเพิ่มระดับโปรตีนของ p62 ซึ่งเป็นตัวรับสินค้าที่ขนส่งโดยอัตโนมัติ [27]

การศึกษาเพิ่มเติมบ่งชี้ว่าการแสดงออกนอกมดลูกของ VPS15 ชนิดไวด์ในเซลล์ผู้ป่วย L1224R จะเพิ่มระดับโปรตีนของ VPS15 ทำให้ VPS34 และ Beclin1 คงที่ และลดระดับโปรตีนของ p62 [27]

การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่าการกลายพันธุ์ของ L1224R VPS15 มีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาทของมนุษย์ โดยการลดการทำงานของ VPS15-VPS34-เชิงซ้อน Beclin1 ในการกินอัตโนมัติ ATG7 เป็นเอนไซม์เอฟเฟกเตอร์ที่จำเป็นสำหรับการเก็บตัวอย่างอัตโนมัติแบบบัญญัติ

ล่าสุด Taylor และคณะได้ทำการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมและทางคลินิก ระบุการกลายพันธุ์แบบถอยและการสูญเสียฟังก์ชันในอัลลีล ATG7 ทั้งสองในบุคคล 12 รายจากห้าตระกูลที่ไม่เกี่ยวข้องกัน ซึ่งแสดงความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาทที่ซับซ้อน รวมถึง ataxia และพัฒนาการล่าช้า [15]

การทดลองที่ดำเนินการในไฟโบรบลาสต์และกล้ามเนื้อโครงร่างที่ได้จากผู้ป่วยบ่งชี้ว่าการแสดงออกของ ATG7 ลดลงหรือหายไปในเซลล์ที่ได้รับจากผู้ป่วย ส่งผลให้ LC3lipidation และ autophagy flux บกพร่อง [15]

การทดลองเสริมฟังก์ชันในหนูและยีสต์ยืนยันข้อบกพร่องด้านฟังก์ชันที่เกิดจากตัวแปร missense ใน ATG7 [15] เมื่อนำมารวมกัน การศึกษานี้เผยให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญของการกินอัตโนมัติแบบพื้นฐานในการพัฒนาและความสมบูรณ์ของระบบประสาทของมนุษย์

ความผิดปกติของ autophagy ในความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาท

หลักฐานที่เพิ่มขึ้นบ่งชี้ถึงความผิดปกติของ mTORin ASD [28–30] mTOR เป็นตัวควบคุมศูนย์กลางของกระบวนการเซลล์ที่หลากหลาย รวมถึงการกินอัตโนมัติ mTOR ถูกควบคุมเชิงลบโดย tuberous sclerosis complex 1/2(TSC1/2) [16, 31, 32]

การศึกษาก่อนหน้านี้รายงานว่าหนู TSC2 ±แสดงภาวะสมาธิสั้นที่เป็นส่วนประกอบของ mTOR การปิดกั้นของ autophagy และข้อบกพร่องในการตัดกระดูกสันหลังที่ตามมา [33] ยิ่งไปกว่านั้น สารยับยั้ง mTOR rapamycin สามารถแก้ไขข้อบกพร่องในการตัดกระดูกสันหลังและพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับ ASD ในหนู TSC2 ± แต่ไม่ใช่ใน TSC2 ±: ATG7 cKOmice [33]

การศึกษาล่าสุดได้รายงานผลลัพธ์ที่คล้ายกันใน parvalbumin (PV) เซลล์จำกัด TSC1 haploinsufficient แบบมีเงื่อนไขและหนูน็อกเอาต์ ซึ่งแสดงให้เห็นความผิดปกติของ autophagy ชั่วคราว การสูญเสีย perisomaticinnervation และการขาดดุลพฤติกรรมทางสังคม

นอกจากนี้ การรักษาด้วยราปามัยซินในช่วงเวลาที่สำคัญยังช่วยเชื่อมต่อเซลล์ PV และพฤติกรรมทางสังคมในหนูที่มีภาวะขาดสมดุลของ TSC1 แบบมีเงื่อนไข [34] นอกเหนือจากแบบจำลอง TSC1/2 ของ ASD แล้ว การศึกษาล่าสุดได้รายงานการแสดงออกที่บกพร่องของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ autophagyBeclin1 ในแบบจำลองสัตว์ของ ASD รวมถึง Cc2d1a ± และ ADNP ± หนู [35, 36]

การศึกษาเหล่านี้บ่งชี้ว่าความผิดปกติของการควบคุมการกินอัตโนมัติอาจส่งผลต่อพยาธิวิทยาของระบบประสาทและพฤติกรรมทางสังคมที่ผิดปกติใน ASD กลุ่มอาการ X เปราะบาง (FXS) ซึ่งเป็นสาเหตุทางพันธุกรรมที่สำคัญของออทิสติก เป็นรูปแบบที่สืบทอดมาจากความพิการทางสติปัญญา รวมถึงพฤติกรรมออทิสติก การขาดสมาธิ ความบกพร่องทางอารมณ์ การรับรู้บกพร่อง และความพิการทางระบบประสาทอื่น ๆ [37–39]

ความบกพร่องทางจิตที่เปราะบาง X (Fmr1) เป็นยีนที่ก่อให้เกิด FXS [40] โปรตีนชะลอ Xmental ที่เปราะบาง (FMRP) ซึ่งเข้ารหัสโดยยีน Fmr1 เป็นโปรตีนที่จับกับ RNA ที่ควบคุมการทำงานของ mRNA ของเซลล์ประสาทหลายเซลล์อย่างเข้มงวดการพัฒนาของ toneuronal และความเป็นพลาสติกของ synaptic [41, 42] หนู Fmr1- KO เป็น โมเดลที่โดดเด่นของ FXS[40]

การศึกษาก่อนหน้านี้ได้รายงานความผิดปกติของการส่งสัญญาณ mTOR ในหนู FXS และมนุษย์ที่มี FXS [43, 44] การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าเครื่องหมายทางชีวเคมีของการกินอัตโนมัติ เช่น LC3IIpuncta รูปแบบการออกฤทธิ์ของ p-ULK1 และ p-Beclin1 และการไหลซึมของการกินอัตโนมัติที่ตามมาจะลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ในขณะที่ p62 สะสมอยู่ในเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสของหนู Fmr1-KO อาจเป็นผลมาจากการส่งสัญญาณ mTOR ที่ถูกยกเลิกการควบคุม [45]

การตรวจสอบกลไกบ่งชี้ว่ากิจกรรม mTORC1 ได้รับการปรับปรุง และ Raptor ซึ่งเป็นส่วนประกอบที่กำหนดของ mTORC1 จะย้ายตำแหน่งไปยังไลโซโซม [45] และการล้มลงอย่างเฉพาะเจาะจงของ Raptorin เซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสจะกระตุ้นการกินอัตโนมัติ และช่วยเหลือความบกพร่องของพลาสติกซินแนปติกและการรับรู้ในหนู Fmr1-KO [45]

การค้นพบนี้บ่งชี้ว่า autophagy ที่ขึ้นกับ TOR นั้นบกพร่องใน FXS และการเปิดใช้งาน autophagy ผ่านการยับยั้ง mTOR จะช่วยป้องกันการขาดดุลของเส้นประสาทใน FXS

การศึกษาล่าสุดได้รายงานการควบคุมที่ผิดปกติของการกินอัตโนมัติที่ขึ้นกับ mTOR ในความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาทอื่น ๆ รวมถึงกลุ่มอาการ Schaaf-Yang (SHFYNG) และกลุ่มอาการ Koolen-de Vries (KdVS) [46, 47]

SHFYNG เป็นความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาทที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ MAGEL2 และผู้ป่วยที่มี SHFYNG จะแสดงความยากลำบากในการกินอาหาร ความบกพร่องทางสติปัญญา ความบกพร่องทางสติปัญญา และความชุกของ ASD ที่เพิ่มขึ้น [48–50] ชาฟ และคณะ รายงานว่ากิจกรรมของ TOR เพิ่มขึ้นพร้อมกับการลดลงของ autophagy flux ในหนู MAGEL2 null และไฟโบรบลาสต์ที่ได้จากผู้ป่วย SHFYNG [46]

เซลล์ประสาทที่ได้มาจากเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent (iPSC) จากผู้ป่วย SHFYNG แสดงการสร้างเดนไดรต์ที่บกพร่อง ซึ่งสามารถแก้ไขได้ด้วยการรักษาด้วยราปามัยซิน KdVS เป็นความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาทที่เกิดจากการกลายพันธุ์ที่มีการสูญเสียการทำงานในยีน KANSL1 และผู้ป่วยที่เป็นโรคลมบ้าหมู KdVS ความผิดปกติ แต่กำเนิดและพัฒนาการล่าช้า [51–53]

ล่าสุด Kasri และคณะ ได้รายงานว่าเซลล์ประสาทที่ได้รับจาก iPSC จากผู้ป่วย KdVS แสดงการสะสมของออโตฟาโกโซมที่ไซแนปส์กระตุ้น ส่งผลให้ความหนาแน่นของซินแนปติกลดลงและกิจกรรมเครือข่ายเส้นประสาทบกพร่อง [47]

ในทางกลไกพวกเขาพบว่าในเซลล์ประสาทที่ได้มาจาก iPSC กิจกรรมของ mTOR จะเพิ่มขึ้นและการทำงานของไลโซโซมลดลง จึงป้องกันการกวาดล้างของ autophagosome [47] เมื่อนำมารวมกัน การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่า autophagy ที่ขึ้นกับ mTOR ถูกรบกวนในความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาทเหล่านี้

Autophagy ควบคุมการสร้างระบบประสาท

หลักฐานที่แสดงว่าการกลายพันธุ์ที่สูญเสียการทำงานในยีน autophagy ที่จำเป็นทำให้เกิดความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาท แสดงให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญของ autophagy ในการพัฒนาทางระบบประสาท กลไกที่เป็นรากฐานของการทำงานของ autophagy ในการควบคุมพัฒนาการทางระบบประสาทคืออะไร? Autophagy มีฤทธิ์ในการพัฒนาระบบประสาทส่วนกลาง [54]

ด้วยการย่อยโปรตีนที่เป็นพิษจะรวมตัวกันและออร์แกเนลล์ที่เสียหาย การดูดกลืนอัตโนมัติจะควบคุมความเป็นพลาสติกของเส้นประสาทในระหว่างการพัฒนาของเซลล์ประสาท เมื่อพิจารณาจากความสนใจที่เพิ่มขึ้นในบทบาทของการแพร่กระจายของระบบประสาท autophagyin และการบำรุงรักษาเซลล์ประสาท (NSC) ที่นี่เราจะตรวจสอบหลักฐานที่เชื่อมโยง autophagy กับ neurogenesis

ด้วยการใช้กลยุทธ์การทำให้ล้มลง การศึกษาก่อนหน้านี้ได้ตรวจสอบบทบาทของ autophagy ในการสร้างเซลล์ประสาทของตัวอ่อน [55] เจียวและคณะ ได้แสดงให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญของ autophagy ในการสร้างเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมองในระหว่างการพัฒนาสมองในช่วงต้น [56]

พวกเขาพบว่าการแสดงออกของ ATG5 เพิ่มขึ้นในระหว่างการพัฒนาและการแยกความแตกต่างของเยื่อหุ้มสมอง [56] การปราบปราม ATG5 โดยการใช้กระแสไฟฟ้าของกิ๊บสั้น shRNAs ทำให้เกิดความแตกต่างของเซลล์ประสาทต้นกำเนิด (NPCs) ที่ลดลง และผลที่ตามมาคือความบกพร่องทางสัณฐานวิทยาของเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมอง [56]

การตรวจสอบเชิงกลไกบ่งชี้ว่าการกินอัตโนมัติโดยอาศัยสื่อกลางของ ATG5- ควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณ -Catenin ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเพิ่มจำนวนและการสร้างความแตกต่างในการพัฒนาทางระบบประสาทของ NPC

พวกเขาแสดงให้เห็นว่า autophagy ร่วมมือกับ -Catenin เพื่อปรับการแพร่กระจายและความแตกต่างของ NPC ในเยื่อหุ้มสมองในการสร้างเซลล์ประสาทของตัวอ่อนในระหว่างการพัฒนาของสมอง [56] นอกจากนี้ การศึกษาอีกชิ้นรายงานว่าการลดลงของ ATG5 จะยับยั้งการสร้างความแตกต่างของแอสโตรไซต์ ในหลอดทดลอง และในเยื่อหุ้มสมองของหนูที่กำลังพัฒนา ในขณะที่การแสดงออกที่มากเกินไปของ ATG5 จะช่วยเพิ่มความแตกต่างของแอสโตรไซต์ (57)

หลักฐานเพิ่มเติมบ่งชี้ว่าด้วยการส่งเสริมการสลายตัวของ SOCS2 การดูดเลือดอัตโนมัติที่เป็นสื่อกลางของ ATG5- จะเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ JAK2-STAT3 ซึ่งควบคุมความแตกต่างของแอสโตรไซต์ ในขณะที่ความแตกต่างของแอสโตรไซต์ที่บกพร่องซึ่งเกิดจากการขาด ATG5 สามารถได้รับการช่วยเหลือโดยการทำให้ล้มลงของ SOCS2 57]การศึกษาเหล่านี้บ่งชี้ว่าการกินอัตโนมัติโดยอาศัยสื่อกลางของ ATG5- จะควบคุมทั้งการสร้างระบบประสาทและการสร้างไกลโอเจเนซิสในระหว่างการพัฒนาสมองระยะเริ่มต้น

For more information:1950477648nn@gmail.com