การใช้สารยับยั้ง C5 ในโรคไตในปี 2564

เชิงนามธรรม

เส้นทางเสริมเป็นกลไกสำคัญในการสร้างภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด แต่ก็เกี่ยวข้องกับโรคหลายชนิดเช่นกัน สำหรับโรคไต หลักฐานที่ชัดเจนของความผิดปกติในทางเดินทางเลือกในกลุ่มอาการเม็ดเลือดแดงแตกผิดปกติ (aHUS) นำไปสู่การใช้ eculizumab ซึ่งเป็นสารยับยั้ง anti-C5 ตัวแรกที่มีอยู่ในการปฏิบัติทางคลินิก การวิจัยขั้นพื้นฐานอย่างเข้มข้นทำให้เกิดการพัฒนายาใหม่ตามมา เช่น สารยับยั้ง C5 ที่ออกฤทธิ์นาน ยารับประทาน หรือตัวต้านของ C5aR ซึ่งเป็นตัวรับสำหรับ C5a ข้อมูลใหม่ในโดเมนของการยับยั้ง C5-ในโรคไตยังมีจำกัดและเน้นไปที่ 1) ประสิทธิภาพของ eculizumab ซึ่งเป็นสารยับยั้ง C5 ที่ออกฤทธิ์นานใน aHUS และ 2) การใช้ avacopan ซึ่งเป็นสารต้าน C5aR , ใน antineutrophil แอนติบอดี vasculitis ไซโตพลาสซึม การศึกษาใหม่หลายชิ้นที่กำลังดำเนินการหรือวางแผนไว้ในอีกไม่กี่ปีข้างหน้าจะประเมินประสิทธิภาพของการยับยั้ง C5 ใน microangiopathy ของลิ่มเลือดอุดตันทุติยภูมิ, glomerulopathy C3, โรคไตจากเยื่อหุ้มเซลล์หรือโรคไตจากอิมมูโนโกลบูลินเอ

คำหลัก

vasculitis ที่เกี่ยวข้องกับ ANCA, สารยับยั้งเสริม, สารยับยั้ง C5, กลุ่มอาการเม็ดเลือดแดงแตกในเลือด, โรคไต, ลิ่มเลือดอุดตัน microangiopathies

การแนะนำ

การบำบัดด้วยยาต้านคอมพลีเมนต์ได้รับการพัฒนาขึ้นเป็นครั้งแรกเพื่อรักษาภาวะ paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) ซึ่งเป็นความผิดปกติของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดแบบโคลน ซึ่งส่งผลให้ไม่มี CD59 ซึ่งเป็นสารควบคุมของระบบส่วนประกอบบนพื้นผิวของเซลล์เม็ดเลือดแดงที่ได้รับผลกระทบ ผู้ป่วยที่มี PNH จะพบภาวะเม็ดเลือดแดงแตกในหลอดเลือดที่ขึ้นอยู่กับส่วนเสริม ซึ่งส่วนใหญ่จะแก้ไขได้ด้วยการใช้ eculizumab ซึ่งเป็นแอนติบอดีต่อต้าน C5 ที่ทำให้มีลักษณะของมนุษย์ [1] นี่เป็นข้อบ่งชี้ถึงความก้าวหน้าครั้งแรกสำหรับยาตัวนี้

ความก้าวหน้าครั้งที่สองเกิดขึ้นเมื่อมีการนำ eculizumab มาใช้ในสาขาโรคไต หลังจากแสดงให้เห็นว่ามีความผิดปกติของทางเดินทางเลือกในกลุ่มอาการยูเรมิกชนิดเม็ดเลือดผิดปกติ (aHUS) จึงมีการใช้อีคูลิซูแมบเพื่อรักษาโรค แสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่น่าประทับใจ โดยผู้ป่วยโรคไตระยะสุดท้ายลดลงจากร้อยละ 50 ในระยะเวลา 1 ปี ในกลุ่มผู้ป่วยที่ผ่านมาเหลือร้อยละ 6 –15 หลังการรักษา [2–5]

โดยการปิดกั้นส่วนปลายของระบบเสริม ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดจะถูกปิดใช้งานบางส่วน โดยเฉพาะอย่างยิ่งต่อแบคทีเรียที่ถูกห่อหุ้ม แม้ว่าการรักษาเหล่านี้จะเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการติดเชื้อไข้กาฬหลังแอ่นที่ลุกลาม แต่การติดเชื้อสามารถป้องกันได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยการฉีดวัคซีนและการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันโรค

การทบทวนนี้จะมุ่งเน้นไปที่การค้นพบล่าสุดเกี่ยวกับการใช้ยาต้าน C5 ในโรคไต สารยับยั้งคอมพลีเมนต์อื่นๆ อีกหลายชนิด (สารยับยั้งทางเดินเลคติน แฟกเตอร์ B ฯลฯ) ได้รับการพัฒนาและกำลังอยู่ในการประเมินหรือจะได้รับการประเมินในอนาคตสำหรับโรคไต อย่างไรก็ตาม สิ่งเหล่านี้จะไม่ถูกกล่าวถึงในการทบทวนปัจจุบัน

คลิกที่นี่เพื่อทราบว่า Cistanche คืออะไร

ระบบเสริม: พื้นฐาน

ระบบเสริมสามารถเปิดใช้งานได้ผ่านสามเส้นทาง: ทางเดินแบบดั้งเดิม ทางเดินเลคตินที่จับกับมานโนส และทางเดินทางเลือก (รูปที่ 1) ในจำนวนนี้ วิถีดั้งเดิมถูกเปิดใช้งานหลังจากการรับรู้ของสารเชิงซ้อนภูมิคุ้มกันโดย C1q และวิถีเลคตินถูกกระตุ้นโดยพื้นผิวของจุลินทรีย์เป็นส่วนใหญ่ ในขณะที่วิถีทางเลือกถูกกระตุ้นโดยธรรมชาติจากปรากฏการณ์ "tick-over" วิถีทางเลือกขยายการตอบสนองของสองวิถีแรกหรือสามารถเปิดใช้งานโดยโพรดิน

รูปที่ 1 ระบบเสริม: บทสรุป ระบบเสริมสามารถเปิดใช้งานได้ผ่านสามเส้นทาง: ทางเดินแบบดั้งเดิม ทางเดินเลคตินที่จับกับมานโนส และทางเดินทางเลือก ทางเดินแบบดั้งเดิมถูกเปิดใช้งานหลังจากการรับรู้ของสารเชิงซ้อนภูมิคุ้มกัน และทางเดินเลคตินถูกกระตุ้นโดยพื้นผิวของจุลินทรีย์เป็นส่วนใหญ่ ในขณะที่ทางเดินทางเลือกถูกกระตุ้นโดยธรรมชาติจากปรากฏการณ์ "tick-over" เส้นทางทางเลือกขยายการตอบสนองของสองเส้นทางแรก เส้นทางเหล่านี้นำไปสู่การก่อตัวของคอนเวอร์เตส C3 ซึ่งแยก C3 ออกเป็น C3a และ C3b จากนั้น C3b จะถูกรวมเข้าด้วยกันเพื่อสร้าง C5 คอนเวอร์เตส ซึ่งแยก C5 ออกเป็น C5a และ C5b C3a และ C5a เป็นโมเลกุลที่มีการอักเสบ C5b ร่วมกับ C6, C7, C8 และ C9 ทำให้เกิดพังผืดโจมตีคอมเพล็กซ์ (MAC) ซึ่งส่งผลให้เซลล์แตกสลาย

วิถีเหล่านี้นำไปสู่การก่อตัวของคอนเวอร์เตส C3 (C4bC2a สำหรับวิถีคลาสสิกและเลคตินหรือ C3bBb สำหรับวิถีทางเลือก) ที่แยก C3 ออกเป็น C3a และ C3b จากนั้น C3b จะถูกรวมเข้าด้วยกันเพื่อสร้าง C5 คอนเวอร์เตส (C4bC2aC3b สำหรับวิถีดั้งเดิมและเลคตินหรือ C3bBbC3b สำหรับวิถีทางเลือก) ที่แยก C5 ออกเป็น C5a และ C5b C3a และ C5a เรียกว่า anaphylatoxins เป็นโมเลกุลที่มีการอักเสบ ซึ่งตามด้วยการเชื่อมกับตัวรับเซลล์ที่อักเสบ กระตุ้นการปล่อยไซโตไคน์ที่มีการอักเสบและสารออกฤทธิ์ในหลอดเลือด ในขณะเดียวกัน C3b เองก็ส่งเสริมการต่อต้าน เมื่อรวมกับ C6, C7, C8 และ C9 แล้ว C5b จะนำไปสู่การสร้างพังผืดโจมตีคอมเพล็กซ์ ส่งผลให้เซลล์สลาย (เซลล์บุผนังหลอดเลือด แบคทีเรีย ฯลฯ) [6]

ระบบคอมพลีเมนต์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการติ๊กโอเวอร์ที่เกิดขึ้นเอง จำเป็นต้องมีการควบคุมอย่างเข้มงวด ซึ่งสันนิษฐานโดยตัวยับยั้ง เช่น แฟกเตอร์ H, แฟกเตอร์ I, โมโนไซต์คีโมแทกติกโปรตีน (MCP) และ CD55 โปรตีนเหล่านี้เกี่ยวข้องกับจุดตรวจสอบหลายจุดเพื่อบรรจุปฏิกิริยา [6]

มีรายงานการทับถมของไตของพังผืดที่คอมเพล็กซ์ในสัดส่วนที่มากของผู้ป่วยโรคไตต่างๆ แต่ตำแหน่งจะแปรผันตามโรค เช่น ตามผนังหลอดเลือดฝอยในโรคไตวายเรื้อรังและโรคลูปัส ใน mesangium ในอิมมูโนโกลบูลิน A (IgA) โรคไตและโรคลูปัส; หรือทั่วโกลเมอรูลัสใน C3 glomerulopathy (C3G), aHUS และ antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis การทดสอบประสิทธิภาพของการรักษาด้วยยาต้าน C5 ในภาวะเหล่านี้เป็นเรื่องน่าดึงดูดใจ แต่บทบาทเชิงสาเหตุของระบบเสริมยังไม่ชัดเจนในโรคส่วนใหญ่เหล่านี้ (ตารางที่ 1) [7]

การรักษาส่วนใหญ่ที่พัฒนาจนถึงขณะนี้เพื่อกำหนดเป้าหมาย C5 ยับยั้งการแตกแยกของ C5 เป็น C5a และ C5b แต่ยาอื่นๆ มีกลไกการออกฤทธิ์ต่างกัน ตัวอย่างเช่น อะวาโคแพนขัดขวางตัวรับ C5a และเซมดิซิแรนยับยั้งการผลิต C5 ในเซลล์ตับ คุณสมบัติของยายับยั้ง C5 เหล่านี้แสดงในรูปที่ 2

รูปที่ 2 การรักษาด้วย Anti-C5 (A) บทสรุปของกลไกต่างๆ ของการยับยั้งทางเดินของเทอร์มินัล Cemdisiran ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง RNA ขัดขวางการผลิต C5 ในเซลล์ตับ Eculizumab, eculizumab, crovalimab และ nomacopan ยับยั้งการแตกแยกของ C5 เป็น C5a และ C5b Avacopan เป็นตัวต่อต้านตัวรับ C5a ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการอักเสบ (B) สรุปลักษณะต่างๆ ของการรักษาด้วยยาต้าน C5 ในโรคไต

aHUS กลุ่มอาการเลือดออกผิดปกติของเม็ดเลือดแดงผิดปกติ; แอนคา, แอนตินิวโทรฟิล ไซโตพลาสซึม แอนติบอดี; IgAN, อิมมูโนโกลบูลิน A โรคไต; IV, ทางหลอดเลือดดำ; MAb, โมโนโคลนอลแอนติบอดี; MAC, คอมเพล็กซ์โจมตีเมมเบรน; RNAi ตัวยับยั้งกรดไรโบนิวคลีอิก; เซาท์แคโรไลนา, ใต้ผิวหนัง; TMA, microangiopathy ลิ่มเลือดอุดตัน

สารสกัดจากซิสแตนช์

กลุ่มอาการเลือดออกผิดปกติของเม็ดเลือดแดง

เป็นเวลาเกือบ 10 ปีที่การรักษาด้วย anti-C5 สำหรับ aHUS ให้ผลลัพธ์ที่น่าประทับใจ โดยจำนวนผู้ป่วยที่ต้องล้างไตเรื้อรังหลัง aHUS ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ จำนวนผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตยังคงรักษาไว้เพิ่มขึ้นพร้อมๆ กัน และการเพิ่มขึ้นในทำนองเดียวกัน จำนวนผู้ป่วยที่มีการปลูกถ่ายอวัยวะหลังการปลูกถ่าย aHUS [8] ในปี 2021 มีข้อมูลใหม่เกี่ยวกับโปรไฟล์ความปลอดภัย ผลที่ตามมาของการหยุดใช้ และประโยชน์ของ eculizumab ซึ่งเป็นสารยับยั้ง anti-C5 ชนิดใหม่

เกี่ยวกับความปลอดภัยของ eculizumab การวิเคราะห์ความปลอดภัย {{0}}ปีจากกลุ่มผู้ป่วย 865 คน (ผู้ใหญ่ 535 คนและเด็ก 330 คน) ที่รักษามากกว่าหรือเท่ากับ 1 มีรายงานขนาดยาอีคูลิซูแมบสำหรับบ่งชี้ aHUS [9] กลุ่มนี้เปรียบเทียบกับผู้ป่วย aHUS 456 รายที่ไม่เคยได้รับการรักษา (ผู้ใหญ่ 307 คนและเด็ก 149 คน) การติดเชื้อไข้กาฬหลังแอ่นเกิดขึ้นในเด็กหนึ่งคนและผู้ใหญ่สองคน ซึ่งคิดเป็น 0.11 และ 0.17 เหตุการณ์ตามลำดับต่อ 100 ปีของผู้ป่วย จากผู้ป่วยทั้งสามรายที่เป็นโรคไข้กาฬหลังแอ่นชนิดแพร่กระจาย 2 รายไม่ได้รับยาปฏิชีวนะป้องกัน นอกจากนี้ ผู้ป่วยรายอื่นยังมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อร้ายแรง (เช่น การติดเชื้อแอสเปอร์จิลลัส หรือการติดเชื้อจากแบคทีเรียที่ห่อหุ้ม เช่น Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae และ Haemophilus influenzae) โดยมีอัตรา 7.48 เหตุการณ์ต่อผู้ป่วย 100 ปีในผู้ใหญ่ และ 5.15 เหตุการณ์ต่อ ผู้ป่วย 100 ปีในเด็ก ในการเปรียบเทียบ กลุ่มควบคุมมี 6.17 และ 1.12 เหตุการณ์ตามลำดับ ต่อผู้ป่วย 100 ปี ความตายเกิดขึ้นใน 4.7 เปอร์เซ็นต์ของผู้ใหญ่ที่ได้รับการรักษาและ 1.8 เปอร์เซ็นต์ของเด็กที่ได้รับการรักษา การติดเชื้อยังคงเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิต โดยคิดเป็นร้อยละ 33 ของจำนวนผู้ติดเชื้อ ในกลุ่มที่ได้รับการรักษา การเสียชีวิตพบน้อยกว่าในกลุ่มผู้ใหญ่ที่ไม่ได้รับการรักษา (ร้อยละ 9.9) แต่พบบ่อยกว่าในเด็กที่ไม่ได้รับการรักษา (ร้อยละ 0) ความแตกต่างนี้สามารถอธิบายได้จากความเปราะบางสมมุติฐานของผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่ไม่ได้รับการรักษา และจากโรคที่มีความรุนแรงน้อยกว่าในสถานรับเลี้ยงเด็ก [9]

ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับการติดเชื้อไข้กาฬหลังแอ่นที่แพร่กระจายได้ได้รับการยืนยันในการศึกษารีจิสทรี ซึ่งรวมถึงผู้ป่วย PNH และ aHUS [10] และผู้ที่มีโรคประสาทไขสันหลังอักเสบ [11] มีรายงานตามลำดับเป็น 0.25 และ 0.54 เหตุการณ์ต่อผู้ป่วย 100 ปี เนื่องจากการฉีดวัคซีนป้องกันไข้กาฬหลังแอ่นสายพันธุ์ ACYW และ B อย่างเป็นระบบ และการใช้เพนิซิลลินป้องกัน อัตราการติดเชื้อจึงลดลงเป็นประจำตั้งแต่ปี 2010 และอัตราการเสียชีวิตยังคงต่ำมาก

เมื่อพิจารณาถึงความเสี่ยงของการติดเชื้อและค่าใช้จ่ายในการรักษา ต้องมีการหารือและชั่งน้ำหนักการหยุดยา eculizumab กับความเสี่ยงของการเกิดซ้ำของ aHUS การศึกษาในอนาคตล่าสุด [12] ซึ่งรวมถึงผู้ป่วย 55 ราย (ทั้งเด็กและผู้ใหญ่) ที่มีประวัติ aHUS ที่ได้รับการรักษาด้วย eculizumab ได้ศึกษาผลลัพธ์หลังจากหยุดยา ในบรรดาผู้ป่วยเหล่านี้ 51 เปอร์เซ็นต์มียีนเสริมที่เกี่ยวข้องกับ aHUS ในผู้ป่วยที่ไม่มีความแปรปรวนทางพันธุกรรม มีเพียงรายเดียวเท่านั้นที่มีอาการกำเริบ กรณีเฉพาะนี้ได้รับการจัดประเภทใหม่หลังจากการศึกษาเป็น purpura thrombotic thrombocytopenic แต่กำเนิด (กิจกรรม ADAMTS13 ที่ร้อยละ 5 และตัวแปรที่ทำให้เกิดโรคในยีน ADAMTS13) ในบรรดาผู้ป่วยที่มีความแปรปรวนในยีนเสริม การกลับเป็นซ้ำพบได้บ่อยกว่า (12 คนจาก 28 คน คิดเป็น 42.9 เปอร์เซ็นต์) อาการกำเริบเหล่านี้ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในระหว่างหรือหลังการติดเชื้อ ดังนั้น ผู้ป่วยจึงควรได้รับการตรวจสอบอย่างรอบคอบ โดยเฉพาะในช่วงที่มีการติดเชื้อ อัตราการกำเริบของโรคอาจถูกประเมินสูงเกินไป เนื่องจากร้อยละ 16 ของผู้ป่วยเคยมีอาการกำเริบมากกว่าหรือเท่ากับ 1 ครั้งก่อนที่จะรวม [13] การวิเคราะห์หลายตัวแปรแสดงให้เห็นความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการกำเริบของโรคสำหรับผู้ป่วยที่รักษาด้วย eculizumab ที่มี C5b9 ที่ละลายในพลาสมามากกว่าหรือเท่ากับ 300 นาโนกรัม/มล. ในช่วงเริ่มต้นของการศึกษา อาการกำเริบเหล่านี้ได้รับการรักษาด้วย eculizumab และผู้ป่วย 11 ใน 13 รายได้รับระดับ creatinine พื้นฐานกลับคืนมา ในระหว่างการศึกษาทั้งหมด ไม่มีการบริหาร eculizumab เป็นเวลา 24 เดือน และประหยัดค่าใช้จ่ายประมาณ 32 ยูโร000,000 [12]

Ravulizumab ซึ่งเป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่ทำให้มีลักษณะของมนุษย์อีกชนิดหนึ่งที่มีเป้าหมายที่ epitope เดียวกันบนโปรตีน C5 เช่นเดียวกับ eculizumab ได้แสดงผลลัพธ์ที่มีแนวโน้มใน aHUS [14] ยานี้ได้รับการออกแบบจาก eculizumab เพื่อให้มีครึ่งชีวิตที่ยาวขึ้น ส่งผลให้อัตราการฉีดเป็นทุกๆ 8 สัปดาห์แทนที่จะเป็นทุกๆ 2 สัปดาห์ด้วย eculizumab การศึกษาระยะที่ 3 นี้ (ALXN1210-aHUS-311) แสดงให้เห็นว่า eculizumab สามารถกระตุ้นการตอบสนองของ thrombotic microangiopathy (TMA) ใน 53.6 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยภายใน 26 สัปดาห์ การปรับปรุงการทำงานของไตพบได้ในผู้ป่วยร้อยละ 68 และการหย่ายาล้างไตเป็นไปได้ในร้อยละ 58 ของผู้ป่วยที่ล้างไตในระยะเริ่มต้น การศึกษานี้เป็นการทดลองแบบแขนเดียวและไม่ได้ออกแบบมาเพื่อเปรียบเทียบนาตาลิซูแมบและอีคูลิซูแมบ ในการศึกษา C10-004 ที่ประเมินผลของ eculizumab ใน aHUS ได้รับผลลัพธ์ต่อไปนี้ [2]: ผู้ป่วย 56 เปอร์เซ็นต์ได้รับการตอบสนอง TMA อย่างสมบูรณ์ การทำงานของไตดีขึ้นใน 54 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วย และ ในบรรดาผู้ที่ฟอกไตที่เส้นฐาน ร้อยละ 83 อาจเลิกใช้เทคนิคนี้ อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างของอัตราการล้างไตระหว่าง natalizumab และ eculizumab (ร้อยละ 58 เทียบกับร้อยละ 83) ทำให้เกิดความกังวล [15] สิ่งนี้สามารถอธิบายได้ด้วยคำจำกัดความและประชากรที่แตกต่างกันซึ่งรวมอยู่ในการศึกษาทั้งสอง ประชากรแตกต่างกันด้วยการรวม 1) ศูนย์เอเชียที่มีการตอบสนองของไตไม่สมบูรณ์อย่างมีนัยสำคัญ และ 2) ผู้ป่วยน้อยกว่าที่มีตัวแปรก่อโรคในยีนที่เกี่ยวข้องกับการเสริม (57 เปอร์เซ็นต์ในกลุ่ม eculizumab เทียบกับ 31 เปอร์เซ็นต์ในกลุ่ม eculizumab) [16 ]. เวลาเฉลี่ยในการตอบสนอง TMA อย่างสมบูรณ์ก็เพิ่มขึ้นเช่นกันในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย eculizumab (86 วันเทียบกับ 57 วัน) ภายในระยะเวลาที่ขยายออกไปของการศึกษา ALXN1210- aHUS-311 [16] ผู้ป่วยอีก 4 รายได้รับการตอบสนองของ TMA อย่างสมบูรณ์ เพิ่มกลุ่มที่ตอบสนองต่อการรักษาเป็น 61 เปอร์เซ็นต์ของจำนวนผู้ป่วยทั้งหมด และไต การตอบสนองนั้นยาวนาน โปรไฟล์ความปลอดภัยของรานิบิซูแมบนั้นคล้ายคลึงกับอีคูลิซูแมบในการศึกษาเริ่มต้นและการศึกษาเพิ่มเติม แต่ยังต้องการการยืนยันในกลุ่มที่ใหญ่ขึ้น Ravulizumab ยังได้รับการศึกษาในเด็กและวัยรุ่น และดูเหมือนว่าจะปลอดภัยและมีประสิทธิภาพในการศึกษาที่ไม่มีการควบคุมในอนาคต ซึ่งรวมถึงผู้ป่วย 18 รายที่ไม่เคยได้รับสารยับยั้งเสริมมาก่อน [17]

โครวาลิแมบโมเลกุลเดี่ยวจะได้รับการตรวจสอบในการศึกษาระยะที่ 3 (COMMUTE-a และ -p) เพื่อบ่งชี้ถึง aHUS ในผู้ใหญ่หรือผู้ป่วยเด็ก Crovalimab เป็นตัวยับยั้ง C5 ที่ออกฤทธิ์นานซึ่งสามารถฉีดเข้าใต้ผิวหนังได้

สรุปได้ดังนี้

• การรักษาด้วยยาต้าน C5 มีความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนจากการติดเชื้อในชีวิตจริง แต่ความเสี่ยงของการติดเชื้อไข้กาฬหลังแอ่นที่แพร่กระจายสามารถปรับเปลี่ยนได้ด้วยการฉีดวัคซีนที่เหมาะสมและการป้องกันด้วยยาปฏิชีวนะ

• สามารถหยุดยา Eculizumab ในผู้ป่วย aHUS ซึ่งนำไปสู่อัตราการกำเริบของโรค<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab ซึ่งเป็นยาต้าน C5 อีกวิธีหนึ่งที่มีครึ่งชีวิตยาวกว่า มีประสิทธิภาพใน aHUS แต่ยังไม่มีการศึกษาเปรียบเทียบถึงระดับที่ไม่ด้อยกว่าเมื่อเทียบกับ eculizumab

ผงซิสแตนช์

microangiopathies ลิ่มเลือดอุดตันอื่น ๆ

ในขณะที่บทบาทเชิงสาเหตุของวิถีทางเลือกได้รับการอธิบายไว้อย่างดีใน aHUS มันไม่ชัดเจนในรูปแบบอื่นๆ ของ TMA เช่น Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome (STEC-HUS) หรือ TMA ทุติยภูมิ [18] หากทางเลือกอื่นไม่ใช่การเคลื่อนไหวเบื้องต้นของรอยโรคในไต การรักษาด้วยยาต้าน C5 จะไม่ได้ผล

ในระหว่างการระบาดของ STEC-HUS ในปี 2554 ในยุโรปเหนือ (ส่วนใหญ่ในเยอรมนี) eculizumab ได้รับการประเมินในการศึกษาย้อนหลังขนาดใหญ่สองครั้ง และไม่ได้แสดงถึงประสิทธิภาพสำหรับผลลัพธ์ของไตหรือการเสียชีวิต [19,20] รายงานหลายกรณีและชุดกรณีได้แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ที่เป็นไปได้ของ eculizumab ใน TMA ทุติยภูมิ แต่รายงานทั้งหมดเป็นแบบย้อนหลัง ขาดกลุ่มควบคุม และประสิทธิภาพสัมพัทธ์ขึ้นอยู่กับอคติของสิ่งพิมพ์ [21,22]

โปรไฟล์ผู้ป่วยที่คล้ายคลึงกันนี้ไม่ได้แสดงในการศึกษาทางพันธุกรรมของ aHUS หรือรูปแบบอื่นๆ ของ TMA ในขณะที่ตัวแปรที่หายาก (ความถี่ของอัลลีล < 0.1 เปอร์เซ็นต์ ) ในยีนเสริมหรือแอนติบอดีต่อต้านแฟคเตอร์ H นั้นพบได้ใน ~50 เปอร์เซ็นต์ถึง 60 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มี aHUS แต่จะมีอยู่ใน ~5 เปอร์เซ็นต์ของ STEC เท่านั้น -HUS และกรณี HUS รอง [23,24] ในทางตรงกันข้าม อาจพบ aHUS ระยะแรกหลังการปลูกถ่ายไตโดยเป็นการกลับเป็นซ้ำของโรคเริ่มแรก ระหว่างหรือหลังการตั้งครรภ์ และระหว่างความดันโลหิตสูงที่เป็นมะเร็ง ในกรณีเหล่านี้ พบตัวแปรที่หายากตามลำดับ ร้อยละ 29 ร้อยละ 56 และร้อยละ 51 ของผู้ป่วย [25–27] สิ่งสำคัญคือต้องจำไว้ว่าการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมใน TMA นั้นซับซ้อนในการตีความและต้องใช้ความเชี่ยวชาญของห้องปฏิบัติการเฉพาะทาง นอกจากนี้ เนื่องจากผลลัพธ์ไม่สามารถทำได้อย่างรวดเร็ว การจัดการการรักษาจึงไม่สามารถล่าช้าได้จนกว่าจะมีการวิเคราะห์ทางพันธุกรรม

เพื่อหลีกเลี่ยงปัญหานี้ การทดสอบการทำงาน เช่น การวิเคราะห์ร่างกายภายนอกได้รับการพัฒนาโดยกลุ่มการศึกษาต่างๆ [28] ประกอบด้วยการบ่มซีรั่มของผู้ป่วยในหลอดทดลองบนเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่เพาะเลี้ยง (ส่วนใหญ่เป็นเซลล์บุผนังหลอดเลือดขนาดเล็กของมนุษย์ [HMEC-1] ที่ทำให้ไม่ตาย) และการหาปริมาณ C5b9 ที่สะสมไว้โดยใช้กล้องจุลทรรศน์คอนโฟคอล มีการเผยแพร่ผลลัพธ์ที่คาดหวังเกี่ยวกับ aHUS โดยมีการสะสมของ C5b9 สูงในระยะเฉียบพลันของ aHUS ซึ่งจะลดลงหลังจากโรคสงบ ที่น่าสนใจคือ เมื่อเซลล์ HMEC-1 ถูกกระตุ้นโดยอะดีโนซีนไดฟอสเฟต ผู้ป่วยในระยะโรคสงบหรือแม้แต่ผู้ที่เป็นพาหะที่ไม่แสดงอาการของยีนเสริมที่ทำให้เกิดโรคแสดงการสะสมของ C5b9 ที่เพิ่มขึ้น [28] การทดสอบนี้ได้รับการประเมินในผู้ป่วยความดันโลหิตสูงที่เป็นมะเร็ง และพบว่าในผู้ป่วย 26 ราย 18 รายมีการสะสมของ C5b9 จำนวนมาก; นอกจากนี้ กลุ่มย่อยนี้ยังรวมผู้ป่วยทุกรายที่มีตัวแปรก่อโรคในยีนเสริม (9 จาก 18, 50 เปอร์เซ็นต์) [29] การทดสอบนี้ยังได้รับการประเมินใน TMA ทุติยภูมิอื่น ๆ และพบการเปิดใช้งานส่วนเสริมของ ex vivo ในสัดส่วนของผู้ป่วยที่แตกต่างกันระหว่าง 59 เปอร์เซ็นต์และ 100 เปอร์เซ็นต์ [30–32] โดยมีหลักฐานทางอ้อมบางประการเกี่ยวกับประสิทธิภาพของ eculizumab ควรเน้นย้ำว่าการทดสอบการทำงานนี้ทำได้ยากและทำซ้ำในห้องปฏิบัติการที่ไม่ใช่เฉพาะทาง ดังนั้นการทดสอบที่มีประสิทธิภาพช่วยให้สามารถระบุ aHUS ที่เป็นสื่อกลางเสริมได้อย่างรวดเร็วจึงยังไม่ได้รับการพัฒนา นอกจากนี้ยังขาดหลักฐานทางคลินิกที่ชัดเจนเกี่ยวกับประสิทธิภาพของยาต้าน C5 ใน HUS ทุติยภูมิ

ในปีนี้ Alexion Pharmaceuticals (บอสตัน รัฐแมสซาชูเซตส์ สหรัฐอเมริกา) ได้เปิดตัวการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก เพื่อประเมินประสิทธิภาพของ eculizumab ใน TMA ทุติยภูมิ (NCT04743804) แต่ไม่รวมถึงผู้ป่วยที่ตั้งครรภ์หรือผู้ที่เป็นมะเร็ง AKARI Therapeutics (นิวยอร์ก นิวยอร์ก สหรัฐอเมริกา) จะประเมิน nomacopan ใน TMA ที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดในเด็กในระหว่างระยะที่ III, open-label, การทดลองที่ไม่มีการควบคุม (NCT04784455) การศึกษาเหล่านี้จะช่วยเพิ่มความรู้ของเราเกี่ยวกับการยับยั้ง C5 ใน TMA ทุติยภูมิ

อาหารเสริม Cistanche

C3 ภาวะไตวาย

C3G รวมถึงโรคที่มีการสะสมหนาแน่น (DDD) และ C3 glomerulonephritis (C3GN) เป็นอีกโรคหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของทางเดินทางเลือก ผู้ป่วยบางรายมียีนที่เกี่ยวข้องกับส่วนเติมเต็มที่หายาก และบางรายมีแอนติบอดีอัตโนมัติที่มีศักยภาพในการเพิ่ม C3 และ/หรือ C5 คอนเวอร์เตส เช่น C3 และ C5 ปัจจัยเกี่ยวกับไต [33] โรคนี้อาจได้รับประโยชน์ในทางทฤษฎีจากการยับยั้ง C5

อุบัติการณ์ของโรคหายากนี้ประเมินได้ยาก และอาจแตกต่างกันไประหว่าง 1 ถึง 3 ราย ตามลำดับ ต่อ 1,000,000 คน [33] และเนื่องจากการจำแนกประเภทใน C3G ยังไม่ชัดเจน เป็นปัญหาในการดำเนินการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม จนถึงปัจจุบัน การศึกษาย้อนหลังสองครั้ง [34,35] และการทดลองที่ไม่มีการควบคุมในอนาคตสองครั้งได้พยายามประเมินประสิทธิภาพของ eculizumab ในข้อบ่งชี้นี้ [36,37] การศึกษาครั้งแรกในปี พ.ศ. 2555 เป็นการศึกษาเชิงพิสูจน์แนวคิดที่ประเมินประสิทธิภาพของ eculizumab ในผู้ป่วย 6 ราย (3 รายในกลุ่ม DDD และ 3 รายด้วย C3GN) ด้วยการตรวจชิ้นเนื้อหลังการรักษา 1 ปี ในฐานะที่เป็นตัวบ่งชี้ที่เป็นไปได้ในการทำนายการตอบสนองต่อการรักษา ผู้เขียนได้แนะนำให้ระดับ C5b9 ที่ละลายน้ำได้สูงขึ้นในซีรั่มเมื่อเริ่มใช้ยาอีคูลิซูแมบ sC5b9 ที่ยกระดับนี้เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยเพียงสามคนจากทั้งหมดหกคน สองคนมีการตอบสนองทางคลินิกที่ดี [36] การทดลองสองรายการต่อไปนี้เป็นแบบย้อนหลัง ครั้งแรกรายงานผู้ป่วยเจ็ดราย (ห้ารายที่มี C3GN และสองรายที่มี DDD) [35] และครั้งที่สองประเมินผู้ป่วยทั้งหมด 26 รายที่มี C3G ที่รักษาโดย eculizumab จากทะเบียนฝรั่งเศส [34] ยินดีต้อนรับและคณะ [35] รายงานผลลัพธ์ที่น่าพอใจ (การปรับปรุงหรือการรักษาเสถียรภาพของการทำงานของไต) ในผู้ป่วยห้าในเจ็ดราย การศึกษาการลงทะเบียนของฝรั่งเศสรายงานการตอบสนองทางคลินิกโดยรวมในร้อยละ 23 และการตอบสนองทางคลินิกบางส่วนในผู้ป่วยอีกร้อยละ 23 ตามลำดับ ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางคลินิกโดยรวม ได้แก่ สัดส่วนที่มากขึ้นของภาวะไตอักเสบที่ก้าวหน้าอย่างรวดเร็ว โดยมีอัตราการกรองของไตโดยประมาณที่ต่ำเมื่อเริ่มต้น eculizumab และการมีอยู่ของเสี้ยวเซลล์บนการตรวจชิ้นเนื้อ ไม่มีความแตกต่างทางสถิติในระดับซีรั่มของ C5b9 ที่ละลายได้ในการศึกษานี้ [36]

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3.5 ก. ผู้ป่วยเพียง 3 ใน 10 รายเท่านั้นที่ตอบสนองต่อการรักษา (2 ระยะการทุเลาบางส่วนและ 1 ระยะ) ซึ่งกำหนดโดยการลดลงของโปรตีนในปัสสาวะ 50 เปอร์เซ็นต์และการขับออกของ<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

ยังคงต้องมีการพิจารณาว่าส่วนใกล้เคียงของน้ำตกเสริม เช่น C3, C3a และ C3b จริง ๆ แล้วไม่ได้มีส่วนสำคัญในโรคนี้หรือไม่ เพื่อตอบคำถามนี้ มีแผนที่จะศึกษาสามโมเลกุลใน C3G: iptacopan ซึ่งเป็นตัวยับยั้งแฟคเตอร์ B; danicopan ตัวยับยั้งปัจจัย D; และ narsoplimab ซึ่งเป็นตัวยับยั้งทางเดินเลคติน

สรุปได้ว่า eculizumab อาจเป็นประโยชน์กับผู้ป่วยบางราย เช่น ผู้ที่มี C3G ในรูปแบบจันทร์เสี้ยว อย่างไรก็ตาม ข้อสังเกตเหล่านี้อ้างอิงจากผู้ป่วยจำนวนน้อยและไม่ควรนำมาพิจารณาเป็นคำแนะนำ

Antineutrophil ไซโตพลาสซึมแอนติบอดี vasculitis

การเกิดโรคของ ANCA-associated vasculitis เป็นที่ทราบกันดีว่าเกี่ยวข้องกับระบบส่วนประกอบ นิวโทรฟิลมีบทบาทสำคัญในโรคนี้ และหลังจากได้รับการเตรียมโดยไซโตไคน์แล้ว พวกมันมีหน้าที่ทำให้เกิดรอยโรคในเยื่อบุผนังหลอดเลือด ในเวลาเดียวกัน นิวโทรฟิลจะกระตุ้นการปลดปล่อยโพรดีดินและแฟกเตอร์ B ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการกระตุ้นวิถีทางเลือก เส้นทางทางเลือกส่งผลให้เกิดการสร้าง C5a ซึ่งขยายการตอบสนองการอักเสบโดยการสรรหาและเตรียมนิวโทรฟิลอื่น ๆ [38,39]

ในแบบจำลองการทดลองของไวรัสที่เกี่ยวข้องกับอะดีโนในหนูพบว่า C5a และ C5aR เป็นตัวการสำคัญในรอยโรคของหลอดเลือด [40] หลังจากนั้น avacopan ซึ่งเป็นตัวต้านการรับประทาน C5a ผู้รับได้รับการประเมินในการศึกษาระยะที่ II สองครั้ง (CLEAR และ CLASSIC) การศึกษา CLEAR แสดงให้เห็นถึงความไม่ด้อยกว่าของ avacopan สำหรับการตอบสนองทางคลินิกและความปลอดภัยในพยาธิสภาพนี้ [41] แม้ว่าการทดลองนี้ถูกกำหนดให้เป็นการศึกษาที่ไม่ด้อยกว่า แต่ก็มีสัญญาณของประสิทธิภาพของยา avacopan ที่มากขึ้นเมื่อพิจารณาจากคะแนนกิจกรรมของหลอดเลือดแดงในสมองเบอร์มิงแฮม (BVAS) การศึกษารวมผู้ป่วย 67 รายที่แบ่งออกเป็นสามกลุ่ม: prednisone ขนาดสูง (60 มก. ต่อวัน), prednisone ขนาดต่ำ (20 มก. ต่อวัน) ร่วมกับ 30 มก. ของ avacopan วันละสองครั้ง และ 30 มก. ของ avacopan วันละสองครั้งเพียงอย่างเดียว การศึกษา CLASSIC ประเมินขนาดยา avacopan ที่แตกต่างกันสองขนาด (10 หรือ 30 มก. วันละสองครั้ง) ร่วมกับมาตรฐานการดูแล (SOC) เทียบกับ SOC เพียงอย่างเดียว [42] นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยที่ดีและปริมาณของ avacopan ที่สูงขึ้นดูเหมือนจะลดเวลาในการบรรเทาอาการลง

เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีรายงานจากการศึกษาระยะที่ 3 (ADVOCATE) [43] ที่ออกแบบมาเพื่อเปรียบเทียบคอร์ติโคสเตียรอยด์กับอะวาโคแพน ทั้งกับไซโคลฟอสฟาไมด์หรือริตูซิแมบ กลุ่มคอร์ติโคสเตียรอยด์ได้รับยาเพรดนิโซนในปริมาณที่ลดลงจนถึงวันที่ 140 โดยปรับให้เหมาะกับน้ำหนักและอายุของผู้ป่วยแต่ละราย สิ่งนี้สอดคล้องกับขนาดเริ่มต้นของเพรดนิโซน 60 มก. สำหรับผู้ใหญ่ที่มีน้ำหนักมากกว่าหรือเท่ากับ 55 กก. กลุ่ม avacopan ได้รับ 30 มก. วันละสองครั้งในช่วง 52 สัปดาห์ของระยะเวลาการศึกษา ทั้งสองกลุ่มยังได้รับยาหลอกและ rituximab เป็นเวลา 4 สัปดาห์หรือ cyclophosphamide เป็นเวลา 12 สัปดาห์ ตามด้วย azathioprine ในสัปดาห์ที่ 15 อนุญาตให้ใช้ glucocorticoids ในช่วงการตรวจคัดกรอง และร้อยละ 75 ของผู้ป่วยได้รับยา prednisone เทียบเท่ากับ 46.7 ± 53.2 มก./วัน ในกลุ่มอะวาโคแพน

ไม่พบความแตกต่างระหว่างสองกลุ่มเกี่ยวกับการบรรเทาอาการในสัปดาห์ที่ 26 (ร้อยละ 72.3 เทียบกับร้อยละ 70.1 ตามลำดับสำหรับ avacopan และ corticosteroids) แต่ avacopan ดีกว่าสำหรับการได้รับการบรรเทาอาการอย่างต่อเนื่องในสัปดาห์ที่ 52 (ร้อยละ 65.7 เทียบกับ 54.9 เปอร์เซ็นต์ ตามลำดับ) . นี่เป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญสำหรับการรักษาด้วยยาต้านการเสริม เนื่องจากสามารถลดการเจ็บป่วยจากการติดเชื้อที่เกี่ยวข้องกับโรคนี้ได้ (การติดเชื้อใดๆ ร้อยละ 68.1 เทียบกับ ร้อยละ 75.6 ตามลำดับ และการติดเชื้อฉวยโอกาสร้ายแรงใดๆ ร้อยละ 3.6 เทียบกับ ร้อยละ 6.7 ตามลำดับ สำหรับ อะวาโคแพนและเพรดนิโซน)

อย่างไรก็ตาม การลดลงของยาในกลุ่ม prednisone ยังเป็นที่น่าสงสัยกับการหยุดยากลูโคคอร์ติคอยด์ในสัปดาห์ที่ 20 การหยุดชะงักเร็วกว่าการศึกษาอื่นๆ ใน ANCA vasculitis ดังตัวอย่างโดยการศึกษา PEXIVAS ซึ่งรักษากลูโคคอร์ติคอยด์ไว้อย่างน้อยจนถึงสัปดาห์ที่ 52 แม้ใน สูตรลดขนาดยา [44]. การวิเคราะห์เมตายังแสดงให้เห็นว่าการให้กลูโคคอร์ติคอยด์เป็นเวลานานสัมพันธ์กับอาการกำเริบน้อยลง [45] การเลิกใช้กลูโคคอร์ติคอยด์อย่างรวดเร็วนี้สามารถเพิ่มอัตราการกำเริบของโรคในสัปดาห์ที่ 52 ในขณะเดียวกัน การรักษาอย่างต่อเนื่องก็มีให้ในกลุ่มอะวาโคแพน ในทางกลับกัน อาจประเมินความเสี่ยงในการติดเชื้อต่ำเกินไปจากการใช้ยากลูโคคอร์ติคอยด์เป็นเวลานาน

สรุปได้ว่า avacopan สามารถแทนที่ glucocorticoids ใน ANCA vasculitis ได้บางส่วนเพื่อลดผลข้างเคียงที่เป็นที่รู้จักกันดีของ cortisone โดยมีข้อจำกัดตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ นั่นคือการให้ glucocorticoids ในผู้ป่วย avacopan และการหย่ายา glucocorticoids อย่างรวดเร็วในกลุ่มอื่น

แคปซูล Cistanche

อิมมูโนโกลบูลิน โรคไตอักเสบ และโรคไตอักเสบลูปัส

IgA nephropathy (IgAN) เป็นสาเหตุที่พบบ่อยมากของโรคไตอักเสบทั่วโลก และเป็นผลให้เกิดโรคไตเรื้อรัง ระบบเสริมดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับโรคด้วยการศึกษาที่มีนัยสำคัญทั่วทั้งจีโนมที่ระบุว่าตระกูลยีน CFHR เป็นตำแหน่งที่อ่อนแอโดยมีผลตรงกันข้ามที่บันทึกไว้สำหรับยีน CFHR แต่ละตัว ตัวอย่างเช่น การขาดสารโฮโมไซกัส CFHR1/CFHR3 สามารถป้องกันได้ ในขณะที่ระดับ FHR5 ในพลาสมาที่เพิ่มขึ้นเป็นปัจจัยเสี่ยงอิสระ [46] มีการสังเกตการสะสมของ IgA ใน mesangial ร่วมกับ C3 และ C5b9 บ่อยครั้ง และมีความสัมพันธ์ที่เป็นไปได้ระหว่างความเข้มของการสะสม C5b9 และความรุนแรงของโรค [7]

การศึกษาเชิงทดลองในแบบจำลองเมาส์ IgAN ยังแสดงให้เห็นว่าสายพันธุ์ที่น่าพิศวงสำหรับ C3aR หรือ C5aR มีการสะสมของ IgA ใน mesangium ที่ต่ำกว่า การใช้ C3aR และ C5aR antagonists ลดการเพิ่มจำนวนเซลล์ที่เกิดจาก IgA ในหลอดทดลอง และการผลิต interleukin-6 และ MCP-1 ซึ่งเกี่ยวข้องกับเส้นทางการอักเสบ [47] มีรายงานผู้ป่วยเพียงไม่กี่รายที่รายงานผลเชิงบวกที่เป็นไปได้ของการยับยั้ง C5 [48,49] แต่ยังไม่มีการเผยแพร่การทดลองควบคุมแบบสุ่ม

การศึกษาระยะที่ 2 เปิดตัวในปี 2558 เพื่อประเมิน C5aR antagonist avacopan ใน IgAN (NCT02384317) แต่ยังไม่มีผลลัพธ์ มีการวางแผนการศึกษา cemdisiran (NCT03841448) สำหรับข้อบ่งใช้นี้ Cemdisiran เป็นตัวยับยั้ง RNA ที่กำหนดเป้าหมายไปที่ตับโดยเฉพาะและขัดขวางการผลิต C5 ของตับ ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของอีคูลิซูแมบ (NCT04564339) จะได้รับการประเมินในผู้ป่วยโรคไตอักเสบลูปัสชนิดลุกลามหรือ IgAN ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2

โรคไตอักเสบจากลูปัสเป็นอาการทางคลินิกที่พบบ่อยของโรคลูปัสอีริทีมาโตซัสที่เป็นระบบ โรคนี้เกี่ยวข้องกับการสะสมของภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อนกับส่วนประกอบของทางเดินแบบดั้งเดิม ("full house pattern") ในไต เมาส์บางรุ่นแสดงให้เห็นว่าอาจเป็นประโยชน์ในการกำหนดเป้าหมาย C3aR หรือ C5aR เพื่อลดการอักเสบของไต [50]

โดยสรุปแล้ว โรคไตอักเสบอื่นๆ เช่น IgAN หรือโรคไตอักเสบจากลูปัสอาจได้ประโยชน์จากการรักษาด้วยยาต้านการเสริม แต่จนถึงขณะนี้ยังไม่มีหลักฐานที่แท้จริงเกี่ยวกับประสิทธิภาพ

บทสรุป

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีผลที่น่าทึ่งจากการยับยั้ง C5 ใน aHUS ปฐมภูมิ รวมถึงสิ่งกระตุ้นจากการตั้งครรภ์หรือหลังการปลูกถ่ายไต และมีผลลัพธ์ที่น่าสนใจจาก C5aR antagonist ใน ANCA vasculitis ประสิทธิภาพของยาเหล่านี้จำเป็นต้องได้รับการศึกษาในการทดลองทางคลินิกที่ใหญ่ขึ้นและประเมินในบริบทของ TMA ทุติยภูมิ การทดลองหลายอย่างกำลังดำเนินการอยู่ในปัจจุบัน สารยับยั้ง C5 ชนิดใหม่ที่ออกฤทธิ์นาน เช่น รานิบิซูแมบหรือโครวาลิแมบ อาจช่วยบรรเทาภาระการรักษาเรื้อรังได้ สารยับยั้งเสริมรูปแบบใต้ผิวหนังและช่องปากอาจช่วยเพิ่มความทนทานต่อการรักษาและการปฏิบัติตามข้อกำหนด ที่สำคัญ การปิดล้อม C5 จำเป็นต้องมีการตรวจสอบอย่างระมัดระวัง เช่นเดียวกับการฉีดวัคซีนป้องกันไข้กาฬหลังแอ่นและชีวบำบัดเพื่อป้องกันโรคเพื่อลดความเสี่ยงในการติดเชื้อที่มีอยู่ในยาเหล่านี้

อ้างอิง

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J และคณะ ตัวยับยั้งคอมพลีเมนต์อีคูลิซูแมบในภาวะฮีโมโกลบินในปัสสาวะออกหากินเวลากลางคืนแบบพาร็อกซีสมอล N Engl J Med 2549;355:1233–1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM และคณะ eculizumab ตัวยับยั้งการเติมเต็มของเทอร์มินัลในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มีกลุ่มอาการเม็ดเลือดแดงแตกผิดปกติ: การทดลองแบบแขนเดียวแบบ open-label Am J โรคไต 2559;68:84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Haemolytic uraemic syndrome มีดหมอ 2560;390:681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P และอื่น ๆ ตัวยับยั้งการเติมเต็มของเทอร์มินัล eculizumab ในกลุ่มอาการ hemolytic-uremic ผิดปกติ N Engl J Med 2013;368:2169–2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P และอื่น ๆ ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของอีคูลิซูแมบในกลุ่มอาการเลือดออกในเลือดผิดปกติจาก2-การศึกษาระยะที่ 2 ที่ยืดเยื้อออกไปอีก 1 ปี ไต อินท์ 2015;87:1061–1073.

6. วอลพอร์ต เอ็มเจ เสริม. สองส่วนแรก N Engl J Med 2544;344:1058–1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. การสะสมของพังผืดโจมตีที่ซับซ้อนในไตของมนุษย์ที่มีสุขภาพดีและเป็นโรค อิมมูนอลด้านหน้า 2021;11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S และอื่น ๆ การใช้การปิดกั้นส่วนเติมเต็มที่เป็นรายบุคคลได้ปฏิวัติผลลัพธ์ทางคลินิกหลังการปลูกถ่ายไตและระบาดวิทยาของไตของกลุ่มอาการเม็ดเลือดแดงแตกผิดปกติ เจ แอม ซ็อก เนฟรอล 2019;30:2449– 2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. ความปลอดภัยของ Eculizumab: ประสบการณ์ห้าปีจากการลงทะเบียนกลุ่มอาการเม็ดเลือดแดงแตกผิดปกติจากเม็ดเลือดแดงแตก ตัวแทนไต 2019;4:1568–1576.

10. Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL และคณะ Eculizumab ใน hemoglobinuria ออกหากินเวลากลางคืนแบบ paroxysmal และกลุ่มอาการ atypical hemolytic uraemic: 10-ปี การวิเคราะห์การเฝ้าระวังเภสัช บราเจ แฮมาทอล 2019;185:297–310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J และอื่น ๆ ความปลอดภัยในระยะยาวและประสิทธิภาพของ eculizumab ใน aquaporin-4 NMOSD ที่มี IgG เป็นบวก แอน นูรอล 2021;89:1088–1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A และอื่น ๆ การหยุดยา Eculizumab ในเด็กและผู้ใหญ่ที่มีอาการ hemolytic-uremic ผิดปกติ: การศึกษาแบบหลายศูนย์ในอนาคต เลือด 2021;137:2438– 2449.

13. บรอดสกี้ อาร์เอ Eculizumab และ aHUS: หยุดหรือไม่ เลือด 2021; 137:2419–2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G และอื่น ๆ ตัวยับยั้ง C5 ที่ออกฤทธิ์นาน eculizumab นั้นมีประสิทธิภาพและปลอดภัยในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มีกลุ่มอาการเลือดออกในเลือดผิดปกติจากเม็ดเลือดแดงแตก โดยไม่จำเป็นต้องเสริมการรักษาด้วยยายับยั้ง ไต อินท์ 2020;97:1287–1296.

15. Menne J. ราวูลิซูแมบเป็นทางเลือกใหม่ในการรักษากลุ่มอาการเลือดออกผิดปกติในเลือดผิดปกติ (aHUS) หรือไม่? ไต Int 2020;97:1106– 1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G และอื่น ๆ ประสิทธิภาพระยะยาวและความปลอดภัยของ eculizumab คอมพลีเมนต์ C5 ที่ออกฤทธิ์นานสำหรับการรักษากลุ่มอาการเลือดออกในเลือดผิดปกติในผู้ใหญ่ ตัวแทนไต 2021;6:1603–1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH และคณะ ตัวยับยั้ง C5 ที่ออกฤทธิ์นาน eculizumab นั้นมีประสิทธิภาพและปลอดภัยในผู้ป่วยเด็กที่มีกลุ่มอาการเลือดออกผิดปกติจากเม็ดเลือดแดงแตกผิดปกติที่ไร้เดียงสาเพื่อเสริมการรักษาด้วยสารยับยั้ง ไต Int 2021;100:225–237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. เสริมใน microangiopathy thrombotic รอง ไต Int Rep 2021;6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S และอื่น ๆ การดูแลแบบประคับประคองที่ดีที่สุดและการแลกเปลี่ยนพลาสมาเพื่อการรักษาโดยมีหรือไม่มี eculizumab ในเชื้อ E. coli O104:H4 ที่ผลิตสารพิษจาก Shiga ทำให้เกิด hemolytic-uraemic syndrome: การวิเคราะห์ทะเบียน STEC-HUS ของเยอรมัน การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2012;27:3807–3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R และอื่น ๆ การตรวจสอบกลยุทธ์การรักษาสำหรับ enterohaemorrhagic Escherichia coli O104:H4 เหนี่ยวนำให้เกิด hemolytic uraemic syndrome: กรณีศึกษา BMJ 2555;345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Complement inhibitors มีประโยชน์ในกลุ่มอาการเลือดออกในเลือดทุติยภูมิ (secondary hemolytic uremic syndromes) ไต อินท 2019; 96:826–829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Complement inhibitors ไม่มีประโยชน์สำหรับกลุ่มอาการ hemolytic uremic ทุติยภูมิ ไต อินท 2019; 96:829–833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P และอื่น ๆ สายพันธุ์ของยีนเสริมและกลุ่มอาการ Escherichia coli ที่เกี่ยวข้องกับ hemolytic uremic ที่ผลิตสารพิษ Shiga: การศึกษาทางพันธุกรรมและทางคลินิกย้อนหลัง คลินิก J Am Soc Nephrol 2019;14:364– 377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F และอื่น ๆ กลุ่มอาการยูเรมิกในเลือดผิดปกติและทุติยภูมิมีการนำเสนอที่แตกต่างกันและไม่มีปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมร่วมกัน ไต Int 2019;95:1443– 1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M และอื่น ๆ Hemolytic uremic syndrome ในหญิงตั้งครรภ์และหลังคลอด Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F และอื่น ๆ ผลกระทบของภาวะฉุกเฉินความดันโลหิตสูงและตัวแปรเสริมที่หายากต่อการนำเสนอและผลลัพธ์ของกลุ่มอาการยูเรมิกชนิดเม็ดเลือดแดงแตกผิดปกติ โลหิตวิทยา 2019;104:2501–2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N และอื่น ๆ เสริมการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับ de novo microangiopathy thrombotic หลังการปลูกถ่ายไต Am J ปลูกถ่าย 2008;8:1694–1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S และอื่น ๆ พลวัตของการเปิดใช้งานส่วนเสริมใน aHUS และวิธีการตรวจสอบการรักษาด้วย eculizumab เลือด 2014;124:1715–1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. ปัจจัยการวินิจฉัยและความเสี่ยงสำหรับข้อบกพร่องเสริมในกรณีฉุกเฉินความดันโลหิตสูงและ microangiopathy ลิ่มเลือดอุดตัน ความดันโลหิตสูง 2020;75:422–430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S และอื่น ๆ การทดสอบ ex vivo ของการกระตุ้นคอมพลีเมนต์บน endothelium สำหรับการรักษาด้วย eculizumab เฉพาะรายในกลุ่มอาการ hemolytic uremic Am J โรคไต 2019;74:56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P และอื่น ๆ การเปิดใช้งานเสริมและ microangiopathies ลิ่มเลือดอุดตัน คลินิค J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719–1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. ลักษณะการทำงานและลักษณะทางพันธุกรรมของความผิดปกติของการควบคุมที่สมบูรณ์ตามสเปกตรัมของ microangiopathy ลิ่มเลือดอุดตันและผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นกับผลลัพธ์ทางคลินิก ตัวแทนไต 2021;6:1099–1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM และอื่นๆ C3 glomerulopathy: ทำความเข้าใจกับโรคไตที่ขับเคลื่อนด้วยส่วนประกอบที่หาได้ยาก แนท เรฟ เนฟรอล 2019;15:129–143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A และอื่น ๆ รูปแบบการตอบสนองทางคลินิกต่อ eculizumab ในผู้ป่วย C3 glomerulopathy ฉันเป็นโรคไต 2018;72:84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J และอื่น ๆ การรักษา glomerulopathy C3 ด้วย eculizumab BMC Nephrol 2018;19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR และอื่น ๆ Eculizumab สำหรับ โรคไขมันสะสมและ C3 glomerulonephritis Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A และอื่น ๆ การปิดล้อมคอนเวอร์เตส C5 ในเยื่อหุ้มเซลล์ไตอักเสบ: การทดลองทางคลินิกแขนเดียว ฉันเป็นโรคไต 2019;74:224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. กลไกการเกิดโรคและการแทรกแซงการรักษาโรค vasculitis ที่เกี่ยวข้องกับ ANCA แนท เรฟ รูมาทอล 2019;15:91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. การเกิดโรคของหลอดเลือดอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ ANCA: ข้อมูลเชิงลึกล่าสุดจากแบบจำลองสัตว์ สกุลเงิน Opin Rheumatol 2012;24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP และอื่นๆ การปิดกั้นตัวรับ C5a (CD88) ป้องกัน MPO-ANCA GN เจ แอม ซ็อก เนฟรอล 2014; 25:225–231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L และอื่น ๆ การทดลองแบบสุ่มของ avacopan ตัวยับยั้งตัวรับ C5a ในหลอดเลือดอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ ANCA เจ แอม ซ็อก เนฟรอล 2017;28:2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R และอื่น ๆ การรักษาเสริมด้วย avacopan, oral c5a receptor inhibitor ในผู้ป่วยที่มี antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis เอซีอาร์ โอเพ่น รูมาทอล 2020;2:662–671.

43. เจย์น ดี, แมร์เคิล พีเอ, ชาลล์ ทีเจ, เบคเกอร์ พี; ผู้สนับสนุนกลุ่มการศึกษา Avacopan สำหรับการรักษา vasculitis ที่เกี่ยวข้องกับ ANCA N Engl J Med 2021;384:599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA และอื่นๆ การแลกเปลี่ยนพลาสมาและกลูโคคอร์ติคอยด์ใน vasculitis ที่เกี่ยวข้องกับ ANCA อย่างรุนแรง N Engl J Med 2020;382:622–631.

45 Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. ผลของระยะเวลาของการรักษาด้วย การดูแลโรคข้ออักเสบ Res (Hoboken) 2010;62:1166–1173.

46 Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Person F, Skerka C. สารยับยั้งเสริมในการทดลองทางคลินิกสำหรับโรคไต อิมมูนอลด้านหน้า 2019;10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T และอื่น ๆ ตัวรับ C3a/C5a ที่กำหนดเป้าหมายยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ mesangial ของมนุษย์และบรรเทาอิมมูโนโกลบูลิน A โรคไตในหนู Clin Exp Immunol 2017;189:60–70.

48. Ring T, Pedersen BB, Salkus G, Goodship TH การใช้ eculizumab ในโรคไตจาก IgA แบบ crescentic: ข้อพิสูจน์ของหลักการและปริศนา? คลิน ไต เจ 2015;8:489–491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Eculizumab รักษาเพื่อช่วยเหลือการทำงานของไตในโรคไต IgA Pediatr Nephrol 2014;29:2225–2228.

50. Trouw LA, พิกเคอริง MC, Blom AM ระบบเสริมเป็นเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ในโรครูมาติก แนท เรฟ รูมาตอล 2017;13:538–547.

อเล็กซิส เวเรียน, เอริก รอนโด

แผนกผู้ป่วยหนักและโรคไตเฉียบพลัน, SINRA, Hospital Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France