เห็นได้ชัดว่าไม่มี BMAL1-ขึ้นอยู่กับการพูดคุยข้ามกล้ามเนื้อโครงร่าง–ไตในหนู Ⅱ

3. ผลลัพธ์

3.1. การตรวจสอบโมเดล iMS-BMAL1 KO

ที่น่าพิศวงสำหรับเมาส์แบบจำลองในการศึกษาครั้งนี้ถูกชักนำโดยทามอกซิเฟน ดังนั้นจึงประเมินประสิทธิผลของการฉีดนี้สำหรับหนูทุกตัว PCR การรวมตัวใหม่สำหรับ BMAL1 บนเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อโครงร่างชายจาก iMS-BMAL1 KO ให้ผลสองแถบเพื่อยืนยันการรวมตัวกันใหม่โดยการฉีดทามอกซิเฟน แถบ 431 bp หนึ่งแถบที่แสดงถึงอัลลีล Bmal1 ที่ถูก floxed และแถบ 572 bp ที่แสดงถึงผลิตภัณฑ์การรวมตัวกันใหม่ [12] (รูปที่ 1A ). แถบความถี่ 431 bp เดี่ยวบ่งชี้ว่าขาดการรวมตัวใหม่ดังที่เห็นในหนูเมาส์ที่ได้รับการบำบัดด้วยกระสายยา สิ่งที่น่าพิศวงได้รับการตรวจสอบในหนูทุกตัวผ่านทาง PCR รวมตัวกันอีกครั้งหลังการการุณยฆาต ในเมาส์รุ่นนี้ ควรกำจัด BMAL1 ออกไปภายในกล้ามเนื้อโครงร่างเท่านั้น ประเมินการแสดงออกของโปรตีน BMAL1 ในส่วนของไตเพื่อให้แน่ใจว่าไม่มีผล การวิเคราะห์ BMAL1 ที่มีป้ายกำกับภูมิคุ้มกัน (คราบสีน้ำตาล) แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ BMAL1 ในไตไม่ได้รับผลกระทบในหนู iMS-BMAL1 KO (รูปที่ 1B) พบการย้อมสีด้วยนิวเคลียร์ BMAL1 สีน้ำตาลในเซลล์ไตทั้งหมดในทั้งสองกลุ่ม

รูปที่ 1 การแสดงออกของ BMAL1 ไม่มีการเปลี่ยนแปลงในไตของ iMS-BMAL1 KO ( A ) การทดสอบ PCR รวมตัวกันใหม่ในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อโครงร่าง ไพรเมอร์ไปข้างหน้าและย้อนกลับสำหรับอัลลีล Bmal1 floxed ให้ผลแบนด์ 431 bp ซึ่งเห็นใน iMS-BMAL1 KO และหนูควบคุม ไพรเมอร์ตัวที่สองตรวจพบผลิตภัณฑ์ที่รวมตัวใหม่ด้วยแบนด์ 572 bp ซึ่งพบเห็นได้ใน iMS-BMAL1 KO เท่านั้น พบแถบ ArroWindicates ในหนูที่น่าพิศวง ( B ) ภาพตัวแทนของส่วนไตแสดงให้เห็นถึงการแสดงออกของโปรตีน BMAL1 ในการควบคุมและหนู iMS-BMAL1 KO รูปนี้แสดงเยื่อหุ้มสมองของไต เครื่องหมายระบุเซลล์ที่มีสี BMAL{14}} เป็นบวก สเกลบาร์แสดงถึง 0.05 มม. หนูที่แสดงในรูปมาจากกลุ่มระยะล่วงหน้า แลดเดอร์มาตรฐาน S =, หนูเมาส์ควบคุม CL =, หนู KO=iMS-BMAL1KO

3.2. ของไหลและตัวถูกละลาย

การจัดการภายใต้สภาวะพื้นฐานและการสูญเสียโพแทสเซียมภายหลัง เนื่องจากไตมีความยืดหยุ่นต่อการรบกวนทางสรีรวิทยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งในหนู C57Bl/6 [15] เราจึงท้าทายกลุ่มหนูที่ใช้การกีดกันโพแทสเซียมในอาหาร ก่อนหน้านี้เราได้แสดงให้เห็นแล้วว่าหนู KO ตัวผู้ BMAL1 เฉพาะไตแสดงฟีโนไทป์ในการจัดการโซเดียมเพื่อตอบสนองต่ออาหารที่เป็นศูนย์ K [10] ทั้งหนูควบคุมและหนู iMS-BMAL1 KO ขับโซเดียมน้อยลง 34% หลังจากรับประทานอาหารที่ไม่มีโพแทสเซียมเมื่อเปรียบเทียบกับพื้นฐาน อย่างไรก็ตาม ไม่มีความแตกต่างในการขับถ่ายโซเดียมระหว่างสองกลุ่มจากปัสสาวะที่เก็บในช่วงเวลาที่มีการเคลื่อนไหวหรือไม่ใช้งาน (รูปที่ 2A, B) ตามที่คาดไว้ การขับถ่ายโพแทสเซียมลดลงสู่ระดับต่ำสุดภายใน 24 ชั่วโมงหลังจากการสูญเสียโพแทสเซียมในระหว่างช่วงที่มีฤทธิ์และไม่มีฤทธิ์ (รูปที่ 2C, D) ไม่มีความแตกต่างระหว่างหนูควบคุมและหนู iMS-BMAL1 KO ในการขับถ่ายโพแทสเซียม น้ำทั้งหมดในร่างกายเพิ่มขึ้น 6% หลังจากโพแทสเซียมหมดไปในทั้งสองกลุ่ม (รูปที่ 2E) นอกจากนี้ มีแนวโน้มสำหรับหนู iMS-BMAL1 KO ที่จะมีน้ำในร่างกายทั้งหมดมากกว่าการควบคุมด้วยหนู iMS-BMAL1 KO ที่มีระดับสูงกว่ากลุ่มควบคุม 2–3% แม้ว่าสิ่งนี้จะไม่มีนัยสำคัญ (p=0.06 ).

รูปที่ 2 การจัดการโซเดียมระหว่างกลุ่มหลังจากการพร่องโพแทสเซียมไม่มีความแตกต่าง การขับถ่ายโซเดียมในช่วง (A) กลางคืนและ (B) ในเวลากลางวันจากกลุ่มควบคุมในผู้ชายและหนู iMS-BMAL1 KOmice ที่ได้รับการรักษาด้วยอาหารที่ไม่มีโพแทสเซียมตามปกติและห้าวัน การขับถ่ายโพแทสเซียมในช่วง (C) ตอนกลางคืนและ (D) กลางวันในหนูตัวเดียวกัน การเก็บปัสสาวะถูกดำเนินการทุกๆ 12 ชั่วโมง (E) น้ำทั้งหมดในร่างกายถูกทำให้เป็นมาตรฐานตามน้ำหนักตัวจากหนูก่อนและหลังการบำบัดห้าวันด้วยอาหารที่ไม่มีโพแทสเซียม (F) การวิเคราะห์ทางสถิติสำหรับแต่ละแผงในรูปที่ 2 n=4-5 ค่าคือค่าเฉลี่ย + SEM การวิเคราะห์ความแปรปรวนแบบสองทางใช้เพื่อเปรียบเทียบกลุ่ม การทดสอบเปรียบเทียบพหุคูณของ Sidak ใช้เพื่อเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มควบคุมและ KO ภายในกลุ่มการรักษา *=p < 0.05, **=p < 0.001UNaV=การขับถ่ายโซเดียมในปัสสาวะ; UKV= การขับโพแทสเซียมในปัสสาวะ; ปกติ=อาหารปกติ; การรักษาด้วยอาหารที่ไม่มีโพแทสเซียมต่ำ K= วัน

3.3.การประเมินการทำงานของไมโตคอนเดรีย

ก่อนหน้านี้ ความไร้ประสิทธิภาพในการเผาผลาญเชื่อมโยงกับการลบ BMAL1 [7,12,16,17 เพื่อตรวจสอบว่าผลของกล้ามเนื้อโครงร่าง BMAL1 ที่น่าพิศวงมีอิทธิพลต่อไมโตคอนเดรียของไตหรือไม่เราได้ประเมินการแสดงออกของโปรตีนแยกไมโตคอนเดรีย 1 (UCP1) ในเยื่อหุ้มสมองไตของหนู iMS-BMAL1 KO เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม การแสดงออกของโปรตีน UCP1 ในเยื่อหุ้มสมองไตพื้นฐานมีแนวโน้มที่จะสูงกว่าในหนู iMS-BMAL1 KO เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม แต่ไม่ได้มีนัยสำคัญ (รูปที่ 3A, B; p=0.058) เนื่องจากความแตกต่างเล็กน้อยในเยื่อหุ้มสมอง UCP1 วิธีการที่เข้มงวดมากขึ้นในการประเมินผลกระทบของ iMS-BMAL1 KO ต่อการทำงานของไมโตคอนเดรียของไตได้ดำเนินการโดยทำการตรวจการหายใจที่มีความละเอียดสูงในไมโตคอนเดรียที่แยกได้จากบริเวณเยื่อหุ้มสมองของไต- ฟังก์ชั่นระบบทางเดินหายใจไมโตคอนเดรียเยื่อหุ้มสมองไตในสภาวะการหายใจใด ๆ ที่วัดได้ (L, PCI, PCI + II, ECI + II, ECII, ECIV) รวมถึงอัตราส่วนการควบคุมฟลักซ์มีความคล้ายคลึงกันระหว่างกลุ่ม (รูปที่ 3C, D) อัตราส่วนการควบคุมการหายใจ ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้การหายใจควบคู่ (PCI/L) เฉลี่ยอยู่ที่ 3.4 และ 3.3 สำหรับหนูควบคุมและหนู KO iMS-BMAL1 ตามลำดับ ความจุสำรอง (หรือสำรอง) ความแตกต่างระหว่าง OXPHOS สูงสุด (PCI+II) และความจุ ETS สูงสุด (ECI+II) คือ 22% และ 19% ของ ECI+II สำหรับกลุ่มควบคุมและหนูเมาส์ iMS-BMAL1 KO ตามลำดับ และทำ ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ

3.4. เครื่องหมายการอักเสบในไต

ก่อนหน้านี้กล้ามเนื้อโครงร่างเคยแสดงให้เห็นว่าทำให้เกิดการอักเสบในไตเพิ่มขึ้นโดยการปล่อยของเสียจากการเผาผลาญ แผงของเครื่องหมายการอักเสบและการบาดเจ็บถูกวัดในเยื่อหุ้มสมองไตและไขกระดูกของ iMS-BMAL1 KO และหนูควบคุม Cortical interleukin (lL) 6 ระดับมากกว่า 7 เท่าในหนู iMS-BMAL1 KO เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม (ตารางที่ 1) ในทำนองเดียวกัน มีแนวโน้มที่ระดับ IL-6 จะสูงขึ้นในเนื้อเยื่อเกี่ยวกับไขกระดูกของหนูเมาส์ iMS-BMAL1 KO เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม แต่สิ่งนี้ไม่ได้มีนัยสำคัญ (p= 0.07) สารยับยั้งเนื้อเยื่อไขกระดูกของระดับ metalloproteinase 1 (TlMP-1) ยังพบว่าสูงกว่าในหนู iMS-BMAL1 KO เกือบ 2 เท่าของระดับกลุ่มควบคุม (ตารางที่ 1) ไม่มีความแตกต่างในระดับโมเลกุลของปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ 23, IL-10, renin หรือการบาดเจ็บของไตในเนื้อเยื่อเยื่อหุ้มสมองหรือไขกระดูกจาก iMS-BMAL1 KO เทียบกับหนูควบคุม นอกจากนี้ ไม่พบความแตกต่างในระดับคอร์เทกซ์ IL-5, IL-17 หรือ TIMP-1 ระหว่างทั้งสองกลุ่ม (ตารางที่ 1)

3.5. การบาดเจ็บและการทำงานของไต

ความเครียดจากพฤติกรรมในร่างกาย เช่น เจ็ทแล็ก ส่งผลเสียต่อสุขภาพโดยรวม [18,19] เนื่องจากการกีดกันโพแทสเซียมในอาหารไม่ได้ส่งผลกระทบที่แตกต่างกันต่อหนู iMS-BMAL1 KO ในแง่ของการทำงานของการขับถ่ายของไต เราจึงตั้งสมมติฐานว่าการหยุดชะงักของพฤติกรรมทางร่างกายอาจเปลี่ยนแปลงการทำงานของไตใน iMS-BMAL1 KO เมื่อเปรียบเทียบกับหนูควบคุม การเลื่อนเฟสเป็นวิธีการทั่วไปในการทำให้เกิดการหยุดชะงักของวงจรชีวิต [20,21] หนูได้รับโปรโตคอลล่วงหน้าระยะ 2- สัปดาห์ 14- ชั่วโมง เพื่อเปลี่ยนช่วงเวลากลางคืน/กลางวัน GFR มีความคล้ายคลึงกันระหว่าง iMS-BMAL1 KO และหนูควบคุมก่อนและหลังการก้าวหน้าของเฟส (รูปที่ 4A) มีอาการบาดเจ็บที่ท่อน้อยที่สุดที่พบในหนู iMS-BMAL1 KO และส่วนควบคุมหลังจากการประเมินทางเนื้อเยื่อวิทยาของส่วนไตที่รวบรวมหลังจากการล่วงหน้าระยะ (รูปที่ 4B)

3.6. ผลพิเศษของไตของ iMS-BMAL1 KO

เนื่องจากขาดฟีโนไทป์ในไตของหนู iMS-BMAL1 KO เราจึงทดสอบปอดเพื่อตรวจสอบว่าการสูญเสีย BMAL1 เฉพาะกล้ามเนื้อโครงร่างและกล้ามเนื้อโครงร่างส่งผลเสียต่อเนื้อเยื่ออื่น ๆ หรือไม่ ปอดถูกรวบรวมจากหนูตามขั้นตอนขั้นสูงสำหรับโฟลว์ไซโตเมทรีเพื่อประเมินเครื่องหมายการอักเสบ [14] เราพบว่าโปรไฟล์ที่เหมาะสมของเซลล์ที่ได้มาจากไขกระดูกของเซลล์ต้านภูมิคุ้มกันแบบ monocytic และนิวโทรฟิลิกไมอีลอยด์ที่ได้รับจากนิวโทรฟิลิก (Mo-MDSC และ PMN-MDSC ตามลำดับ) การแทรกซึมเพิ่มขึ้นในปอดของหนู iMS-BMAL1 KO เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม (รูปที่ 5 ). การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นถึงการเขียนโปรแกรมใหม่ที่เป็นไปได้ของประชากรเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยมีการหยุดชะงักในการส่งสัญญาณ BMAL1 ในกล้ามเนื้อโครงร่าง

รูปที่ 4 การหยุดชะงักของนาฬิกาในกล้ามเนื้อโครงร่างไม่ส่งผลต่อการทำงานของไตหรือทำให้เกิดการบาดเจ็บที่ท่อ ( A ) อัตราการกรองไตที่วัดผ่านจอภาพใต้ผิวหนังก่อนและหลังการก้าวหน้าในการควบคุมและหนู iMS-BMAL1 KO n=5 ( B ) ภาพตัวแทนของส่วนไตที่ย้อมด้วย hematoxylin และ eosin จากการควบคุมและหนู iMS-BMAL1 KO หลังจากล่วงหน้าระยะ แสดงบริเวณเยื่อหุ้มสมอง สเกลบาร์แสดงถึง 0.05 มม. ( C ) เปอร์เซ็นต์ของ tubule ที่แสดงอาการบาดเจ็บที่เห็นในส่วนไตที่เปื้อนจากหนูทั้งสองกลุ่ม น=4–5 ข้อมูลทั้งหมดแสดงเป็นค่าเฉลี่ย ± SEM การวิเคราะห์ความแปรปรวนแบบสองทางถูกใช้เพื่อเปรียบเทียบข้อมูลอัตราการกรองไตของกลุ่ม การทดสอบทีของนักเรียนใช้เพื่อเปรียบเทียบกลุ่มจากข้อมูลการประเมินการบาดเจ็บของท่อ GFR=อัตราการกรองไต; NS=ไม่มีนัยสำคัญ

ค่าเฉลี่ย ± SEM การทดสอบของนักเรียนใช้สำหรับการเปรียบเทียบระหว่างกลุ่ม Mo-MDSC=เซลล์กดรับที่ได้มาจากโมโนไซติก ไมอีลอยด์; PMN-MDSC=โพลีมอร์โฟนิวเคลียร์

4. การอภิปราย

การค้นพบที่สำคัญจากการศึกษาครั้งนี้ก็คือการลบ BMAL1 ในกล้ามเนื้อโครงร่างไม่ได้มีส่วนทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของไตหรือนำไปสู่อาการบาดเจ็บที่ไตที่มองเห็นได้ภายใต้เงื่อนไขที่ทดสอบ มีหลายวิธีที่กล้ามเนื้อโครงร่างอาจส่งผลเสียต่อการทำงานของไต รวมถึงการปล่อยของเสียจากการเผาผลาญและส่งผลต่อความต้านทานต่ออินซูลิน [22,23] นอกจากนี้ การหยุดชะงักของนาฬิกาในกล้ามเนื้อโครงร่างยังทำให้เกิดฟีโนไทป์ที่แก่ชราในหนู (ลักษณะอื่นของการพัฒนาโรคไต) [6,16] แม้ว่าหนู iMS-BMAL1 KO จะแสดงลักษณะของความชราและสัญญาณของการอักเสบของไตที่เพิ่มขึ้น แต่ก็ไม่พบการบาดเจ็บของไตหรือการทำงานของไตลดลง

การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสภาพของไตที่เกิดจากอายุ ได้แก่ การพัฒนาของโกลเมอรูโลสเคิล ผื่นแดง พังผืดคั่นระหว่างหน้า และการสูญเสียท่อ [24,. การลุกลามของอาการบาดเจ็บที่ไตทำให้ GFR ลดลง และทำงานผิดปกติในตัวละลายและการจัดการน้ำ ในการศึกษานี้ มีการประเมิน GFR และการจัดการตัวถูกละลายเพื่อพิจารณาการทำงานของไต หนูถูกท้าทายด้วย (1) การเปลี่ยนแปลงโพแทสเซียมในอาหารเพื่อเปลี่ยนแปลงการจัดการตัวถูกละลาย หรือ (2) การเปลี่ยนแปลงตารางเวลากลางคืน/กลางวันเพื่อแสดงความผิดปกติที่อาจเกิดขึ้นในการทำงานของไต การศึกษาในหนูและมนุษย์แสดงให้เห็นอย่างสม่ำเสมอว่าการขาดโพแทสเซียมในอาหารทำให้การกักเก็บโซเดียมเพิ่มขึ้น [25-28] หนูทั้งสองกลุ่มในการศึกษานี้แสดงให้เห็นถึงการกักเก็บโซเดียมหลังจากรับประทานอาหารที่ไม่มีโพแทสเซียมตามที่คาดไว้ แต่ไม่มีความแตกต่างในการจัดการตัวถูกละลายระหว่างกลุ่มก่อนหรือหลังการควบคุมอาหาร GFR ก็คล้ายคลึงกันระหว่างกลุ่มก่อนและหลังการก้าวหน้าเฟส เราไม่ได้สังเกตเห็นสัญญาณของการบาดเจ็บที่ไต ไม่มีรายงานความแตกต่างในการให้อาหารหรือการทำกิจกรรมระหว่างหนูกลุ่มเหล่านี้จากการศึกษาก่อนหน้านี้ [7,12] โดยรวมแล้วไม่มีการเปลี่ยนแปลงการทำงานของไตคล้ายกับที่พบในฟีโนไทป์ที่มีอายุมากขึ้น

มีไมโตคอนเดรียอยู่ในปริมาณมากไตที่เกี่ยวข้องโดยมีปริมาณการใช้ออกซิเจนสูงเป็นอันดับสองรองจากหัวใจ [29] การจัดหา ATP มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการทำงานของไต และการด้อยค่าของไมโตคอนเดรียเชื่อมโยงกับการลุกลามของโรคไต [22,30] จากรายงานก่อนหน้านี้เกี่ยวกับความไร้ประสิทธิภาพการเผาผลาญในหนู BMAL เฉพาะกล้ามเนื้อโครงร่างและกล้ามเนื้อโครงร่างทั่วโลก1- KO [7,12,16,17] เราได้ประเมินการทำงานของไมโตคอนเดรียของไต การไม่มี BMAL1 ในกล้ามเนื้อโครงร่างและการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องในเมาส์รุ่นนี้ไม่ส่งผลต่อการทำงานของระบบทางเดินหายใจแบบไมโตคอนเดรียในไต

สภาวะสมดุลของอิเล็กโทรไลต์ได้รับอิทธิพลอย่างมากจากการกระทำของกล้ามเนื้อโครงร่างโดยเฉพาะอย่างยิ่งในการตอบสนองต่อการขาดโพแทสเซียม [31] บทบาทที่เป็นไปได้ของกล้ามเนื้อโครงร่าง BMAL1 ในการเปลี่ยนแปลงสมดุลโพแทสเซียมภายในเซลล์เพื่อตอบสนองต่อการสูญเสียโพแทสเซียมไม่ได้รับการประเมินที่นี่ การศึกษานี้มุ่งเน้นไปที่ไต ซึ่งเป็นตัวควบคุมขั้นสุดท้ายของความสมดุลของอิเล็กโทรไลต์ สิ่งที่น่าสนใจคือหนู iMS-BMAL1 KO แสดงการขับถ่ายโพแทสเซียมลดลงในช่วงพักภายใต้อาหารปกติเมื่อเปรียบเทียบกับหนูควบคุม ควรสังเกตว่าไม่มีความแตกต่างที่เห็นได้ในระหว่างระยะออกฤทธิ์ ซึ่งเป็นช่วงที่การขับถ่ายส่วนใหญ่เกิดขึ้น นอกจากนี้ เมื่อรวมข้อมูลระยะที่ทำงานและไม่ทำงานเข้าด้วยกัน จะไม่มีการขับถ่าย 24- ชั่วโมงแตกต่างกัน ข้อจำกัดของการศึกษานี้คือ เราไม่สามารถประเมินโพแทสเซียมในเลือดได้เมื่อสิ้นสุดการศึกษาภาวะพร่องโพแทสเซียมในอาหาร นี่เป็นพารามิเตอร์สำคัญที่ต้องพิจารณาเมื่อประเมินการพูดคุยข้ามระหว่างกล้ามเนื้อโครงร่างและไต

หนู iMS-BMAL1 KO แสดงคุณลักษณะหลายประการของฟีโนไทป์ที่ไม่ดีต่อสุขภาพและอายุมากขึ้น รวมถึงการเดินที่เปลี่ยนแปลง การเคลื่อนไหวลดลง กล้ามเนื้ออ่อนแรง และการดูดซึมกลูโคสบกพร่อง [6,7,12,16] ตัวชี้วัดสำหรับผลกระทบด้านลบของการลบ BMAL1 ในกล้ามเนื้อโครงร่างในอวัยวะอื่น ๆ ปรากฏชัดเจน การศึกษาครั้งนี้ตรวจสอบผลกระทบต่อไต แม้ว่าระดับ TIMP-1 และ IL-6 ที่สูงขึ้นจะสัมพันธ์กับการพัฒนาของโรคไต[32,33] ข้อมูลในการศึกษานี้ระบุว่าการทำงานของไตไม่ได้รับผลกระทบแม้จะมีเครื่องหมายเหล่านี้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญก็ตาม ดังที่แสดงให้เห็นโดยการเพิ่มขึ้นของการแทรกซึมของโมโนไซต์และนิวโทรฟิลของเนื้อเยื่อปอดจากหนู iMS-BMAL1 KO อวัยวะเพิ่มเติมรวมถึงปอดอาจแสดงให้เห็นถึงการทำงานที่เปลี่ยนแปลงไป

การบริหาร Tamoxifen ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าก่อให้เกิดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ Tamoxifen แสดงให้เห็นว่ากระตุ้นให้เกิดการพัฒนาไส้เลื่อนในหนูตัวผู้ [34] ในทางกลับกัน ทามอกซิเฟนได้แสดงให้เห็นคุณสมบัติต้านการเกิดพังผืดในโรคไตรุ่น [35]. ในการศึกษานี้ การรักษาด้วยทามอกซิเฟนขนาดต่ำเป็นสิ่งจำเป็นเป็นเวลาเพียงห้าวันเพื่อกระตุ้นให้ BMAL1 หลุดออกจากกล้ามเนื้อโครงร่างอย่างเพียงพอ หนูไม่ได้รับการบำรุงรักษาบนทามอกซิเฟนเป็นเวลานาน นอกจากนี้ การทดลองไม่ได้ถูกดำเนินการกับหนูจนกระทั่งห้าสัปดาห์หลังการรักษาด้วยทามอกซิเฟน ไม่น่าเป็นไปได้ที่ทามอกซิเฟนจะส่งผลต่อผลการศึกษานี้

5. ข้อสรุป

โดยสรุป หนูตัวผู้ที่มีการลบ BMAL1 ของกล้ามเนื้อโครงร่างไม่ได้แสดงการทำงานของไตที่เปลี่ยนแปลงหรืออาการบาดเจ็บที่ไตภายใต้เงื่อนไขที่ทดสอบ การค้นพบการอักเสบในปอดบ่งชี้ว่าอวัยวะภายนอกไตอาจได้รับผลกระทบจากการหยุดชะงักของนาฬิกาในกล้ามเนื้อโครงร่าง โดยไม่ขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงใดๆ ในไต โดยรวมแล้วไตแสดงความยืดหยุ่นต่อฟีโนไทป์ของการแก่ชราที่แสดงโดยหนู iMS-BMAL1 KO

ผลงานของผู้เขียน:

การวางแนวความคิด, GRC, SEW, AJB, KAE และ MLG; การดูแลจัดการข้อมูล, SEW, CAW, MAG-M., CMD, EE, K.-YC, SHM และ DB; การวิเคราะห์อย่างเป็นทางการ, GRC, CMD, EE, K.-YC, SHM, DB, AJB, KAE และ MLG; การจัดหาเงินทุน KAE และ MLG; การสืบสวน GRC; ระเบียบวิธี, GRC, CAW, AJB และ MLG; การบริหารโครงการ MLG; ทรัพยากร MLG; การเขียนต้นฉบับร่าง GRC, KAE และ MLG; การเขียน-การตรวจทานและการแก้ไข, GRC, SEW, CAW, MAG-M., CMD, EE, K.-YC, AJB, KAE และ MLG ผู้เขียนทุกคนได้อ่านและยอมรับต้นฉบับของเวอร์ชันที่ตีพิมพ์แล้ว

อ้างอิง

1. ยู ช.; ยามาซากิ ส.; โลว์รีย์, พีแอล; ชิโมมูระ, เค.; เกาะ CH; บูร์, ED; เซียปกา, เอสเอ็ม; ฮ่องกง, ฮ่องกง; โอ้ ดับเบิ้ลเจ; ยูโอเจ; และคณะ ช่วงเวลาที่ 2: การรายงานแบบเรียลไทม์ของ LUCIFERase ของการเปลี่ยนแปลงของ circadian เผยให้เห็นการสั่นของ circadian แบบถาวรในเนื้อเยื่อส่วนปลายของเมาส์ โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 2004, 101, 5339–5346 [CrossRef] [PubMed]

2. พาร์ทช์, ซีแอล; กรีน, CB; ทาคาฮาชิ สถาปัตยกรรมโมเลกุล JS ของนาฬิกา circadian ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เทรนด์เซลล์ไบโอล 2014, 24, 90–99. [CrossRef] [PubMed]

3. Gumz, ML พื้นฐานโมเลกุลของจังหวะการเต้นของหัวใจในสรีรวิทยาของไตและพยาธิสรีรวิทยา ประสบการณ์ ฟิสิออล. 2016, 101, 1025–1029. [ครอสอ้างอิง]

4. ริชาร์ดส เจ.; Gumz, ML กลไกของนาฬิกา circadian ในสรีรวิทยา เช้า. เจ. ฟิสิออล. ระเบียบ. อินทิเกรต คอมพ์ ฟิสิออล. 2013, 304, R1053–R1064. [CrossRef] [PubMed]

5. เอ็กสแตรนด์ ส.; คทา, มล.; โอลการ์ด, เค.; Lewin, E. นาฬิกา circadian ของหลอดเลือดในโรคไตเรื้อรัง เซลล์ 2021, 10, 1769 [CrossRef] [PubMed]

6. ชโรเดอร์, อีเอ; ฮาร์ฟมันน์, BD; จางเอ็กซ์.; ร.ร. ศรีเกื้อ; อังกฤษ เจเอช; ฮอดจ์, บริติชแอร์เวย์; เหวิน ย.; ไรลีย์, ลุยเซียนา; ยูคิว.; คริสตี้อ.; และคณะ นาฬิกาของกล้ามเนื้อภายในเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับสุขภาพของกล้ามเนื้อและกระดูก เจ. ฟิสิออล. 2015, 593, 5387–5404. [ครอสอ้างอิง]

7. ฮาร์ฟมันน์, บีดี; ชโรเดอร์, อีเอ; คัชมาน มอนแทนา; ฮอดจ์, บริติชแอร์เวย์; จางเอ็กซ์.; Esser, KA การสูญเสีย bmal1 เฉพาะกล้ามเนื้อทำให้การเผาผลาญกลูโคสของเนื้อเยื่อหยุดชะงักและภาวะสมดุลของกลูโคสในร่างกาย โครงกระดูก. กล้ามเนื้อ 2016, 6, 12. [CrossRef]

8. โอซัลลิแวน ED; ฮิวจ์ เจ.; Ferenbach, DA การแก่ของไต: สาเหตุและผลที่ตามมา เจ.แอม สังคมสงเคราะห์ เนโฟรล. 2017, 28, 407–420. [ครอสอ้างอิง]

9. ซี่ ซ.; ซู ว.; หลิว ส.; จ้าว ก.; เอสเซอร์, เค.; ชโรเดอร์, อีเอ; เลฟต้า ม.; สเตอส์ HM; กัว ซ.; Gong, MC Smooth-muscle bmal1 มีส่วนร่วมในการควบคุมจังหวะการเต้นของหัวใจ เจ.คลิน. สอบสวน 2015, 125, 324–336. [CrossRef] 10. คริสลิป, GR; ดูมา, แอลจี; มาสเทน, เซาท์แคโรไลนา; เฉิง เคนทักกี้; ลินช์, ไอเจ; จอห์นสตัน เจจี; บาร์รัล ดี.; กลาสฟอร์ด, KB; โฮลซ์เวิร์ธ นาย; เวอร์แลนเดอร์ เจดับบลิว; และคณะ ความแตกต่างของไต bmal1 มีส่วนช่วยต่อ na เช้า. เจ. ฟิสิออล. เร็น ฟิสิออล. 2020, 318, F1463–F1477 [ครอสอ้างอิง]

11. มอร์ลา ล.; ชอร์, โอ.; ลินช์, ไอเจ; เมอร์ริตต์ เมน; Wingo, CS วิธีการที่ไม่รุกล้ำเพื่อศึกษาวิวัฒนาการของปริมาตรของเหลวนอกเซลล์ในหนูโดยใช้เรโซแนนซ์แม่เหล็กนิวเคลียร์โดเมนเวลา เช้า. เจ. ฟิสิออล. เร็น ฟิสิออล. 2020, 319, F115–F124 [CrossRef] [PubMed]

12. ฮอดจ์ รัฐบริติชแอร์เวย์; เหวิน ย.; ไรลีย์, ลุยเซียนา; จางเอ็กซ์.; อังกฤษ เจเอช; ฮาร์ฟมันน์, BD; ชโรเดอร์, อีเอ; Esser, KA นาฬิกาโมเลกุลภายนอกประสานการแยกชั่วคราวของการเผาผลาญสารตั้งต้นในกล้ามเนื้อโครงร่าง โครงกระดูก. กล้ามเนื้อ 2015, 5, 17. [CrossRef] [PubMed]

13. แฮร์ริสัน ดีเค; ฟาสชิ่ง ม.; ฟอนทานา-อัยยูบ, ม.; Gnaiger, E. สถานะรีดอกซ์ของ Cytochrome และการควบคุมระบบทางเดินหายใจในไมโตคอนเดรียหัวใจของหนูและเนื้อวัวในระดับภาวะขาดออกซิเจนในสภาวะคงตัว เจ. แอพพลิเคชั่น ฟิสิออล. (1985) 2015, 119, 1210–1218. [CrossRef] [PubMed]

14. โอลิเวร่า, เอซี; ฟู่ ค.; ลู ย.; วิลเลียมส์, แมสซาชูเซตส์; พาย, ล.; แบรนต์ลี, ML; เวนเตตูโอโล, CE; ไรซาดา, เอ็มเค; เมห์ราด บ.; สกอตต์ อีดับบลิว; และคณะ แกนส่งสัญญาณเคมีระหว่างเซลล์บุผนังหลอดเลือดและเซลล์ไมอีลอยด์ควบคุมการพัฒนาของความดันโลหิตสูงในปอดที่เกี่ยวข้องกับการเกิดพังผืดในปอดและภาวะขาดออกซิเจน เช้า. เจ. ฟิสิออล. เซลล์ปอดโมล ฟิสิออล. 2019, 317, L434–L444. [ครอสอ้างอิง]

15. ราเบ ม.; Schaefer, F. แบบจำลองเมาส์ที่ไม่ดัดแปลงพันธุกรรมของโรคไต เนฟรอน 2016, 133, 53–61. [ครอสอ้างอิง]