Antiangiogenic Therapy in Diabetic Nephropathy: A Double-edged Sword (ทบทวน)

edmund.chen@wecistanche.com

เชิงนามธรรม. โรคเบาหวานและภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องได้กลายเป็นภัยคุกคามระดับโลกอย่างร้ายแรงและเป็นภาระที่เพิ่มขึ้นต่อสุขภาพของมนุษย์และระบบการดูแลสุขภาพ โรคไตจากเบาหวาน (DN) เป็นสาเหตุหลักของระยะสุดท้ายโรคไต. การสร้างเส้นเลือดใหม่ที่ผิดปกติได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีส่วนเกี่ยวข้องในสัณฐานวิทยาและพยาธิสรีรวิทยาของ DN ปัจจัยที่ส่งเสริมหรือยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่มีบทบาทสำคัญใน DN ในการทบทวนปัจจุบัน ประเด็นปัจจุบันที่เกี่ยวข้องกับโรคหลอดเลือดใน DN นั้นถูกเน้นย้ำ และมีการกล่าวถึงความท้าทายในการพัฒนาการรักษา

คำสำคัญ:การสร้างเส้นเลือดใหม่ผิดปกติ, ส่งเสริมการสร้างเส้นเลือดใหม่, ยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่, การรักษาด้วยการสร้างเส้นเลือดใหม่, โรคไต

บทนำโรคไตจากเบาหวาน (Diabetic nephropathy - DN) ถูกกำหนดทางคลินิกว่าเป็นไมโครอัลบูมินูเรียที่มีหรือไม่มีรอยโรค microvascular หรือ angiopathies อื่น ๆ ตามมาด้วยการเพิ่มขึ้นทีละน้อยในขอบเขตของโปรตีนในปัสสาวะและการลดลงของอัตราการกรองไตในผู้ป่วยที่เป็นโรคเบาหวานในระยะยาว (1 ). DN เป็นสาเหตุหลักของโรคเรื้อรังโรคไต(CKD) ที่ส่งผลให้ก้าวหน้าไตhypofunction โดยประมาณ 50 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่เป็นโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย (ESRD) ในสหรัฐอเมริกา (2,3) การศึกษาเกี่ยวกับ DN ระบุว่า 20-30 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภท I และ II จะพัฒนาไปสู่ ​​CKD และอาจพัฒนาไปสู่ ​​ESRD (4,5) ได้ในที่สุด ความเสียหายเชิงโครงสร้างต่อสิ่งกีดขวางการกรองไต เช่นเดียวกับโปรตีนในปัสสาวะเป็นคุณสมบัติหลักของ DN นอกเหนือไปจากการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างพิเศษ เยื่อหุ้มเซลล์ไตที่หนาขึ้น การขยายตัวของเมทริกซ์ในช่องท้อง (6). การเกิดอาการบาดเจ็บเหล่านี้เกิดจากความไม่สมดุลระหว่างปัจจัยทำลายล้าง (เช่น ผลิตภัณฑ์ขั้นปลายไกลเคชั่น อนุมูลอิสระ สารภูมิคุ้มกัน และโมเลกุลโปรการอักเสบและโปรไฟโบรติก) และปัจจัยป้องกัน (เช่น สารต้านการอักเสบ สารต้าน ‑ROS โมเลกุลและโมเลกุลต้านไฟโบรติก) ในไต(7‑11).

CISTANCHE จะปรับปรุงโรคไต/โรคไต

แม้ว่าเซลล์ mesangial ไตและ podocytes จะถือว่าเป็นสื่อกลางหลักของ DN แต่ความเสียหายของระบบ micro-vascular ที่เกิดจากโรคเบาหวานก็มีบทบาทสำคัญในการเกิดโรค การตรวจชิ้นเนื้อในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 คล้ายกับเบาหวานขึ้นจอตา พบว่ามีความหนาแน่นของเส้นเลือดฝอยเพิ่มขึ้นและมีจำนวนหลอดเลือดแดงที่ปล่อยออกของไตเพิ่มขึ้นซึ่งเกิดจากภาวะหลอดเลือดใหม่ (12,13) นอกจากนี้ การแสดงออกของไตของปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด ซึ่งรวมถึงแองจิโอเจนินและปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด (VEGF) เพิ่มขึ้น (12,14,15) ซึ่งอาจทำให้เกิด DN โดยส่งเสริมการรั่วไหลของหลอดเลือดและลดความต้านทานไฟฟ้าข้ามผนังหลอดเลือด (14,16)

ปัจจุบัน การรักษา DN มีจุดมุ่งหมายหลักในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดและลดความดันโลหิตโดยใช้ยาลดความดันโลหิตบางชนิดที่ขัดขวางระบบ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) สารยับยั้ง RAAS แสดงให้เห็นว่ามีการป้องกันไตในผู้ป่วยที่มี DN แต่ก็ไม่แน่ชัดเสมอไปว่าประสิทธิภาพของยาเหล่านี้เพียงพอหรือไม่ ในทำนองเดียวกัน ในการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ การควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดอย่างเข้มงวดได้นำไปสู่ผลประโยชน์ที่ไม่สอดคล้องกันสำหรับผู้ป่วยโรคไต. ดังนั้น เมื่อ DN ที่ชัดเจนเกิดขึ้น นอกเหนือจากการใช้สารยับยั้ง RAAS เพื่อควบคุมความดันโลหิตและระดับน้ำตาลในเลือดแล้ว การบำบัดเฉพาะสำหรับกลไกพื้นฐานก็จำเป็นเช่นกันเพื่อป้องกันไม่ให้ DN พัฒนาเป็น ESRD ในการทดลองกับสัตว์หลายครั้ง พบว่าการสร้างเส้นเลือดใหม่เป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการรักษา DN ในระยะเริ่มต้น VEGF เป็นตัวกลางหลักของการกำเนิดหลอดเลือดของไตจากเบาหวานที่ผิดปกติ แม้ว่าผลดีของแอนติบอดีต้าน VEGF จะได้รับการยืนยันในการทดลองกับสัตว์ที่เป็นโรคเบาหวาน แต่หลักฐานพื้นฐานและทางคลินิกล่าสุดได้แนะนำว่าการปิดกั้นการส่งสัญญาณ VEGF สามารถนำไปสู่โปรตีนในปัสสาวะและไตthrombotic microangiopathy (17) บ่งชี้ถึงความสำคัญของระดับปกติของ VEGF ในไต. ดังนั้น การรักษาด้วยการต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่ของ DN ควรกำจัดการตอบสนองของหลอดเลือดที่มากเกินไปของโกลเมอรูไลโดยไม่เร่งความเสียหายของเยื่อบุผนังหลอดเลือด ปัจจัยต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่ภายในบางชนิด เช่น การย้อมเนื้องอกและเอนโดสแตติน ยับยั้งการกระตุ้นเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่มากเกินไปแต่ไม่ได้ขัดขวางการถ่ายทอดสัญญาณของ VEGF โดยเฉพาะ นอกจากนี้ vasohibin-1 (VASH1) ที่ต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่ซึ่งมาจากเยื่อบุผนังหลอดเลือด ช่วยเพิ่มความทนทานต่อความเครียดและการอยู่รอดของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่มากเกินไป ปัจจัยต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่เหล่านี้แสดงให้เห็นว่ายับยั้งโปรตีนในปัสสาวะและการเปลี่ยนแปลงของไตในแบบจำลองเมาส์ที่เป็นเบาหวาน (18) ดังนั้น การรักษาด้วยยาต้านการกำเนิดหลอดเลือดด้วยยาที่มีแนวโน้มว่าจะได้ผลอาจช่วยปรับปรุงการพยากรณ์โรคของไตในผู้ป่วยที่มี DN ในระยะแรกได้ ในการทบทวนปัจจุบัน มีการสรุปการก่อตัวและสาเหตุที่เป็นไปได้ของการสร้างเส้นเลือดใหม่ที่ผิดปกติใน DN และอภิปรายถึงทางเลือกในการรักษาที่เกี่ยวข้องแบบบูรณาการ โดยมีจุดมุ่งหมายเพื่อเน้นให้เห็นแนวทางใหม่ที่เป็นไปได้สำหรับการวิจัยในอนาคตและการรักษาทางคลินิก

การสร้างเส้นเลือดใหม่ผิดปกติใน DNการสร้างเส้นเลือดใหม่หมายถึงกระบวนการทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาของ neovascularization โดยอาศัยหลอดเลือดที่มีอยู่แล้ว มันเกี่ยวข้องกับการสร้างตัวอ่อน การรักษาบาดแผล การเติบโตของเนื้องอกและการแพร่กระจาย หลอดเลือด และโรคอักเสบของมนุษย์ (19) การสร้างเส้นเลือดใหม่ที่ผิดปกติมักเกี่ยวข้องกับสัณฐานวิทยาและพยาธิสรีรวิทยาของ DN ในขั้นต้น มีรายงานว่าการก่อตัวของหลอดเลือดใหม่ในโกลเมอรูไลของผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 และ 2 แสดงถึงการสร้างเส้นเลือดใหม่ที่ผิดปกติ (12,20,21) และพบหลอดเลือดผิดปกติในบริเวณกระจุกไต ขั้วหลอดเลือดไต และแคปซูลของโบว์แมน (21,22) ปัจจัย proangiogenic และ anti-angiogenic จำนวนมากเกี่ยวข้องกับการควบคุมการสร้างเส้นเลือดใหม่ ซึ่งรวมถึง VEGF, angiopoietins, ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ (FGFs), การเปลี่ยนแปลงปัจจัยการเจริญเติบโต-1 (TGF-1 ) และอีฟริน เป็นต้น

CISTANCHE จะปรับปรุงไต/ความล้มเหลวของไต

ปัจจัย Proangiogenic VEGFs ดังที่แสดงไว้ในตารางที่ 1 VEGF หรือ VEGF‑A เป็นตัวกระตุ้นที่สำคัญของการสร้างเส้นเลือดใหม่ และการแสดงออกของมันในโกลเมอรูลัสมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของ DN มีการแนะนำว่าโปรตีนที่ควบคุมด้วยออกซิเจน 150 kDa (ORP150) อาจเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของโปรตีนในปัสสาวะโดยควบคุมการหลั่ง VEGF ใน DN เนื่องจากการแสดงออกของ ORP150 ถูกควบคุมในผู้ป่วยที่มี DN (23) การปิดกั้นของการส่งสัญญาณ VEGF ด้วยตัวยับยั้งไทโรซีนไคเนสของรีเซพเตอร์ pan‑VEGF, SU5416, อัลบูมินูเรียในผู้ป่วยเบาหวานที่ดีขึ้น (ชนิด II) ในแบบจำลองหนูเมาส์ (24) การบริหารให้แอนติบอดีต้าน VEGF ที่ทำให้เป็นกลางในสัตว์ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 1 และ II ลดโปรตีนในปัสสาวะและการเจริญเติบโตมากเกินไปของไต (16,25,26) การรักษาด้วย resveratrol ซึ่งเป็นโพลีฟีนอลที่มีฤทธิ์ต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่ ลดขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของไต การสะสมของ mesangium ความหนาของเยื่อหุ้มไต และการเกิดพังผืดของไตในแบบจำลองหนู DN โดยการลดการแสดงออกของปัจจัยที่สร้างเส้นเลือดใหม่ เช่น VEGF (27) Chemerin เป็นปัจจัยของเซลล์ไขมันที่มีส่วนร่วมในการควบคุมการอักเสบ การศึกษาก่อนหน้านี้รายงานว่าการแสดงออกของคีเมรินและ VEGF สัมพันธ์กับปัจจัยการอักเสบและการทำงานของไตในแบบจำลองหนู DN (28) การฉีดสารยับยั้ง VEGF ทางน้ำวุ้นตาอาจทำให้การทำงานของไต(29). นอกจากนี้ การกระตุ้น protease-activated receptor 2 (PAR2) โดยทั่วไปสามารถทำให้ผู้ป่วยเบาหวานรุนแรงขึ้นได้โรคไต, แต่ PAR2 สามารถป้องกันการชักนำให้เกิด VEGF ได้ความเสียหายของไต (30).

ยีน VEGF‑A สร้างชนิดย่อยที่เกี่ยวข้องกันอย่างใกล้ชิดห้าชนิดผ่านการประกบทางเลือก และสปีชีส์ที่แสดงออกอย่างอุดมสมบูรณ์ที่สุดคือ VEGF‑A165 ซึ่งเข้ารหัสไกลโคโปรตีนที่มีความคล้ายคลึงกัน 20 เปอร์เซ็นต์กับสาย A และ B ของปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้มาจากเกล็ดเลือด (PDGF) (31 ). การแสดงออกของยีน VEGF‑A ของไตจะเพิ่มขึ้นในระยะแรกและยังคงสูงในระยะหลังของโรคเบาหวานในหนู (32) มีผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกันเกี่ยวกับการแสดงออกของ VEGF‑A ในโกลเมอรูไลของ DN การวิเคราะห์ทางอิมมูโนฮิสโตเคมีของการตรวจชิ้นเนื้อไตแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ VEGF‑A ในโกลเมอรูไลเพิ่มขึ้นในระยะแรกของ DN (33) อย่างไรก็ตาม การแสดงออกของ VEGF‑A mRNA ในโกลเมอรูไลของผู้ป่วยที่มี DN ลดลงโดยการวิเคราะห์ microarray ของ oligonucleotide (34) การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ VEGF‑A ในซีรัมของผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภท II เกี่ยวข้องกับการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด ระดับโปรตีน C‑reactive ในระดับสูง และโปรตีนในปัสสาวะ ซึ่งบ่งชี้ว่า VEGF‑A เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการอักเสบของโรคเบาหวานและโรคไต ( 35) ระดับ VEGF‑A ในซีรัมมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับปัจจัยที่เหนี่ยวนำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน-1 (HIF‑1) และปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน‑1 (IGF‑1) ซึ่งถูกตั้งสมมติฐานว่าเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของ DN (36) หนูที่บกพร่อง VEGF‑A ที่จำเพาะต่อ Podocyte แสดงโปรตีนในปัสสาวะและความเสียหายของเยื่อบุผนังหลอดเลือดที่คล้ายกับภาวะครรภ์เป็นพิษ ในขณะที่หนูที่แสดงออก VEGF‑A165 จำเพาะต่อ podocyte นั้นแสดงภาวะโกลเมอรูโลพาทีที่ยุบตัวลงอย่างเห็นได้ชัด (37) VEGF‑A ลดระดับของปัจจัยเสริมการยับยั้ง H ในไต,และการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ทราบนี้เป็นลักษณะเฉพาะของ microangiopathy ลิ่มเลือดอุดตันทางพันธุกรรม ซึ่งบ่งชี้ว่า VEGF‑A มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมในท้องถิ่นของระบบเสริม (38) ภายใต้การควบคุมของ ‑l แอนติทริปซินโปรโมเตอร์ กระต่ายแปลงพันธุ์ซึ่งแสดงออก VEGF‑A165 ในไตและตับยังแสดงให้เห็นโปรตีนในปัสสาวะที่ก้าวหน้าและความผิดปกติของไต, hyperplasia ของเส้นเลือดฝอยในระยะแรกและการเจริญเติบโตมากเกินไปของ podocyte, เส้นโลหิตตีบไตตอนปลายและภาวะไตวาย (39)

Eremina et al (40) พบว่าเมื่อยีน VEGF‑A ถูกกำจัดอย่างมีเงื่อนไขออกจาก podocytes ของหนูที่โตเต็มวัย จะพบว่ามีโปรตีนในปัสสาวะ ลิ่มเลือดอุดตัน และเส้นเลือดฝอยอุดตันในเส้นเลือดฝอยและเซลล์บุผนังหลอดเลือดบวม ซึ่งคล้ายกับโรคหลอดเลือดหัวใจตีบขนาดเล็กในไต (40). ในทางกลับกัน การแสดงออกของ VEGF‑A มากเกินไปในพอดไซต์ของหนูแปลงพันธุ์ที่โตเต็มวัยทำให้เกิดโปรตีนในปัสสาวะ การขยายตัวของไต เยื่อหุ้มเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินหนาขึ้น การขยายตัวของ mesangial และการหายตัวไปของ podocyte (41) นอกจากนี้ การแสดงออกที่มากเกินไปของ VEGF‑A กลายพันธุ์ ซึ่งกระตุ้น VEGFR‑2 อย่างเลือกสรร จะนำไปสู่การขยายตัวของเมทริกซ์ mesangial และการเพิ่มจำนวนเซลล์บุผนังหลอดเลือด (42) ในการศึกษาแบบควบคุมเฉพาะกรณี แสดงให้เห็นว่าซีรั่ม VEGF‑A เป็นที่นิยมมากกว่าในพลาสมาเนื่องจากเป็นเครื่องหมายที่สะท้อนการควบคุมโรคเบาหวานในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 เนื่องจาก VEGF‑A ส่วนใหญ่ได้มาจากเกล็ดเลือด (35)อาการบาดเจ็บที่ไตได้รับการป้องกันบางส่วนโดยใช้ DAVIT สารสกัดจาก Vaccinium myrtillus (บลูเบอร์รี่) และ Hippophae Rhamnoides (sea buckthorn) ตามธรรมชาติ เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของการประกบ VEGF‑A ใน DN ประเภท II โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับ delphinidin (43)

VEGF เป็นปัจจัยการเจริญเติบโตซึ่งจับเฮปารินซึ่งจำเพาะสำหรับเซลล์บุผนังหลอดเลือดในหลอดเลือดเพื่อส่งเสริมการสร้างเส้นเลือดใหม่ภายในร่างกาย (44) VEGF‑A เพิ่มการซึมผ่านของหลอดเลือดและ monocyte chemotaxis (45,46) VEGF‑A จับกับไทโรซีนไคเนสรีเซพเตอร์ VEGFR‑1 (Flt‑1) และ VEGFR‑2 (KDR/Flk‑1) กระตุ้นพวกมัน (47) สัญญาณการสร้างเส้นเลือดใหม่ส่วนใหญ่มาจากการจับ VEGF‑A กับ VEGFR‑2 ในขณะที่ VEGFR‑1 สามารถใช้เป็นตัวควบคุมเชิงลบของ VEGF‑A ได้ อย่างน้อยก็ภายใต้เงื่อนไขบางประการ เช่น การสร้างตัวอ่อน (1) นอกจากนี้ การกระตุ้น VEGFR‑2 ยังยับยั้งการตายของเซลล์บุผนังหลอดเลือดด้วยวิถี PI3K Akt (48) ผลเสริมฤทธิ์กันของน้ำตาลในเลือดสูงและระดับ VEGF‑A ที่เพิ่มขึ้นในโรคไตจากเบาหวานสามารถอธิบายได้ด้วยสมมติฐานเฉพาะของการแยกตัวของ 'VEGF‑endothelial nitric oxide (NO)' (49,50) VEGF‑B แสดงออกอย่างเด่นชัดในเซลล์หลอดอาหารเกี่ยวกับไขกระดูกของไต แต่ไม่ใช่ในโกลเมอรูไล และรีเซพเตอร์ของมันคือ VEGFR‑1 ถูกแสดงออกในเซลล์บุผนังหลอดเลือด (51) การยับยั้ง VEGF‑B สามารถป้องกันการเปลี่ยนแปลงทางเนื้อเยื่อวิทยาและความผิดปกติของไตในหนูทดลองที่เป็นเบาหวาน และโดยเฉพาะอย่างยิ่งจะขัดขวางความเป็นพิษต่อไขมันของ podocytes และปรับปรุงการดื้อต่ออินซูลิน (52)

CISTANCHE จะปรับปรุงการติดเชื้อในไต/ไต

แองจิโอพอยเอติน (Angs). อ่างทองเป็นตระกูลของปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดที่ควบคุมการเปลี่ยนแปลง การเจริญเติบโต และความเสถียรของหลอดเลือด ตระกูล Angs ประกอบด้วย Ang1, Ang2 และ Ang4 (ยีนที่คล้ายคลึงกันของมนุษย์ของเมาส์ Ang3) และพวกมันมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับไทโรซีนไคเนส (Tie1 และ Tie2) การส่งสัญญาณแบบ Ang‑Tie เกี่ยวข้องกับกระบวนการต่างๆ ของการพัฒนาหลอดเลือดและการเปลี่ยนแปลงรูปแบบในโรคต่างๆ เอ็นไซม์แปลงแองจิโอเทนซิน (ACE) ยังควบคุมปฏิกิริยาของหลอดเลือดโดยควบคุมการผลิตไนตริกออกไซด์ (NO) (53,54) ในหนูที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 1 ที่เกิดจากสเตรปโตโซโตซิน (STZ) การเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมของปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดรวมถึงระดับ Ang1 ที่ลดลง ระดับ VEGF‑A ที่เพิ่มขึ้น การแสดงออกของ VEGFR1 ที่ละลายได้ลดลง และการเพิ่มขึ้นของฟอสโฟรีเลชันของ VEGFR2 (55) . การเปลี่ยนแปลงนี้มาพร้อมกับโปรตีนในปัสสาวะที่มีนัยสำคัญ, ภาวะไตมากเกินไป, การกรองมากเกินไป, การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโกลเมอรูไลและการสร้างเส้นเลือดใหม่ที่ผิดปกติ (55) การพร่องที่เหนี่ยวนำโดยจำเพาะต่อ Podocyte ของ Ang1 สามารถลดโปรตีนในปัสสาวะได้ 70 เปอร์เซ็นต์ และป้องกันการเพิ่มจำนวนของเซลล์บุผนังหลอดเลือดในไตที่เกิดจากโรคเบาหวาน (55) ระดับ Ang2 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนูทดลองที่ฉีด STZ และในผู้ป่วยเบาหวาน (56) โปรตีนเมทริกซ์โอลิโกเมอริก (COMP) ของกระดูกอ่อน (COMP)‑Ang1 ซึ่งเป็นตัวแปร Ang1 ที่ละลายได้สังเคราะห์ เสถียร และมีศักยภาพ สามารถฟอสโฟรีเลตที่ตัวรับ Tie2 และ Akt และส่งเสริมการสร้างเส้นเลือดใหม่ ในหลอดทดลอง และในร่างกาย (57) Lee et al (58) พบว่าการนำส่ง COMP-Ang1 ในรูปแบบเบาหวานชนิดที่ 2 ลดการขยาย mesangial ความหนาของเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินและโปรตีนในปัสสาวะและภาวะน้ำตาลในเลือดสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (58) การส่งซ้ำ Ang1 เพิ่ม ser1177 ฟอสโฟรีเลชันของเอ็นโดทีเลียมไนตริกออกไซด์ซินเทสเพื่อรักษาระดับ NO และด้วยเหตุนี้ความสมบูรณ์ของเส้นเลือดฝอยและเซลล์บุผนังหลอดเลือด (59,60) การแสดงออกที่มากเกินไปของ Ang1 ที่จำเพาะต่อโพโดไซต์มีส่วนทำให้เกิดความเสถียรของเส้นเลือดฝอย ควบคู่ไปกับการเพิ่มจำนวนที่ลดลงของเซลล์บุผนังหลอดเลือดในไตใน DN (55,61)

FGFมีข้อเสนอแนะว่า FGF-1 มีฤทธิ์ต้านการอักเสบและป้องกันไตในร่างกายได้ดี Recombinant FGF1 ยับยั้งการอักเสบของไต การบาดเจ็บของไตและท่อไต และความไม่เพียงพอของไตในหนูเบาหวานชนิดที่ 1 และ II (62) FGF1 สามารถแก้ไขภาวะน้ำตาลในเลือดสูงในประเภท II แต่ไม่สามารถแก้ไขในหนูเบาหวานชนิดที่ 1 (62,63) การบริหารให้ FGF21 สามารถป้องกันการสะสมของไขมันในไต ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การอักเสบ และการเกิดพังผืดในหนูเมาส์หลังการรักษาด้วยกรดไขมันหรือ STZ มากเกินไป (64) RNA แบบวงกลม CIRC_0080425 เพิ่มการแสดงออกของ FGF11 อย่างมีนัยสำคัญ ผ่านการผูกมัดแบบแข่งขันกับ miR‑24‑3p ซึ่งส่งเสริม DN (65) ทางอ้อม FGF21 ควบคุมกระบวนการ EMT ในทางลบโดยอาศัยการส่งสัญญาณ TGF‑ ‑MDM2/Smad2/3 โดยการเปิดใช้งานวิถีการส่งสัญญาณ Akt/MDM2/p53 เพื่อป้องกันการพังผืดของไตใน DN (66) ในทางกลับกัน ใน DN ระดับ FGF21 ในซีรัมสัมพันธ์กับความรุนแรงของโปรตีนในปัสสาวะและการสูญเสียอัตราการกรองไตอย่างรวดเร็ว ซึ่งอาจเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี (67) ระดับ FGF21 ในซีรัมมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการเกิดโรคไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และเป็นตัวทำนายที่เป็นอิสระของการสูญเสียไตจากการทำงาน (68) FGF21 ถูกแสดงออกในเซลล์ mesangial ไตและในเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตของหนูเมาส์ที่เป็นเบาหวาน (69) และการขัดขวางการแสดงออกของ FGF21 สามารถทำให้การสร้างพังผืดในเซลล์ mesangial ที่เหนี่ยวนำโดยกลูโคสสูง (70)

ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานอาจส่งผลต่อระดับ FGF23 ในพลาสมา ซึ่งสัมพันธ์กับความก้าวหน้าของ CKD (71) ระดับ FGF23 ที่สูงดูเหมือนจะช่วยเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดและการเสียชีวิตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และความเสี่ยงนี้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน DN (72) ดังนั้น การส่งสัญญาณ FGF/FGFR ใน DN จึงมีแนวโน้มที่จะทำให้เกิดพังผืดได้ บทบาทของพวกเขาในการสร้างเส้นเลือดใหม่ไม่ได้โดยตรงแต่เป็นสื่อกลางผ่านการควบคุมของสมาชิกของตระกูล RTK เช่นตัวรับ Eph และ PDGFR (73) TGF-1 . ในการทดลองในสัตว์ทดลอง สารยับยั้งการถ่ายทอดสัญญาณ TGF‑1 ที่เป็นกลางและสารยับยั้งการถ่ายทอดสัญญาณ TGF‑1 สามารถบรรเทา DN renal fibrosis ได้อย่างมีประสิทธิผล (74) อย่างไรก็ตาม การศึกษาทางคลินิกของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลาง TGF‑1 ล้มเหลวในการพิสูจน์ว่ามีผลเพียงพอต่อการทำงานของไตใน DN (74)

สารยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ โปรตีนหลั่งของเซลล์ (i) ปัจจัยที่มาจากเยื่อบุผิวของเม็ดสี (PEDF)PEDF ถูกทำให้บริสุทธิ์ในครั้งแรกจากเซลล์เยื่อบุผิวที่มีเม็ดสีม่านตาของมนุษย์ (75) และถูกระบุเพิ่มเติมในฐานะสมาชิกของแฟมิลีของสารยับยั้งเซอรีนโปรตีเอส (Serpin) (76) Dawson et al (77) พบว่า PEDF ยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์บุผนังหลอดเลือดในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา ดังนั้น PEDF จึงถือเป็นตัวยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ภายในที่มีศักยภาพมากที่สุด การเปรียบเทียบเนื้อหาของ PEDF ในน้ำของผู้ป่วยที่มี proliferative diabetic retinopathy (PDR) กับ non-PDR พบว่าระดับของ PEDF ในอดีตลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งแนะนำว่า PEDF เป็นตัวยับยั้งหลักของการสร้างเส้นเลือดใหม่ที่ผิดปกติในเนื้อเยื่อตาของมนุษย์ (78 ). การแสดงออกของ PEDF มากเกินไปในหนูเมาส์ที่แปลงพันธุ์สามารถยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่จอประสาทตา (79) ได้อย่างมีประสิทธิผล การแสดงออกของ PEDF ลดลงใน DN (80,81) และการบริหารให้โปรตีน PEDF รีคอมบิแนนท์สามารถยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่จอประสาทตาได้สำเร็จในแบบจำลองหนูเบาหวาน (82) กลไกที่เป็นไปได้ของ PEDF อาจเกี่ยวข้องกับการปิดกั้นเส้นทางการส่งสัญญาณ Wnt (83) เนื่องจากการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ Wnt/ ‑catenin สามารถบรรเทาการรั่วของหลอดเลือดจอประสาทตาและยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ในหนูที่เป็นเบาหวาน (84) PEDF อาจบล็อก p38 MAPK‑GSK3‑ ‑catenin signaling (85,86) และลดการผลิต ATP ลงอย่างมีนัยสำคัญโดยสอดคล้องกับการผูกมัดโดยตรงกับ ATP synthase บนพื้นผิวเซลล์เพื่อออกแรงต้านการกำเนิดหลอดเลือด (87) PEDF สามารถบล็อกการกำเนิดหลอดเลือดที่เกิดจาก VEGF ผ่านทางวิถีทางที่ขึ้นกับ ‑secretase และโดยการป้องกันการแยกตัวของรอยต่อแน่นของบุผนังหลอดเลือดและจุดยึดเกาะ (88)

โปรตีนจับ Kallikrein (KBP/kallistatin)โปรตีนที่จับกับ Kallikrein (KBP) หรือที่เรียกว่า SERPINA3K ถูกระบุในพลาสมาของมนุษย์ว่าเป็น Serpin (89) KBP ถูกสังเคราะห์และหลั่งโดยตับเป็นหลัก และสามารถจับกับ kallikrein ในเนื้อเยื่อของมนุษย์ ยับยั้งการทำงานของมัน (90) KBP ให้ผล pleiotropic ต่อการผ่อนคลายของหลอดเลือดและยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่และความเครียดจากสารต้านอนุมูลอิสระ (90,91) ระดับที่เพิ่มขึ้นของ KBP ที่ไหลเวียนอยู่นั้นพบได้ในผู้ป่วยเบาหวานที่มีภาวะแทรกซ้อนจาก microvascular (91) ซึ่งอาจเกิดจากการผูกมัดของ KBP กับ LRP6 ดังนั้นจึงยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์บุผนังหลอดเลือดโดยการทำให้เส้นทางการส่งสัญญาณ Wnt แบบคลาสสิกเป็นปฏิปักษ์ (92) ในแบบจำลองจอประสาทตาที่เหนี่ยวนำโดยออกซิเจน (OIR) การแสดงออกของ KBP นั้นลดทอนการกำเนิดหลอดเลือดของจอประสาทตาที่เกิดจากการขาดออกซิเจนและการซึมผ่านของหลอดเลือด (93)

ทรอมโบสปอนดิน (TSP)-1. TSPs เป็นตระกูลของไกลโคโปรตีนที่จับกับแคลเซียมซึ่งถูกหลั่งโดยเซลล์ส่วนใหญ่และมีส่วนร่วมในการโต้ตอบชั่วคราวหรือระยะยาวกับส่วนประกอบเมทริกซ์นอกเซลล์อื่น ๆ ที่เรียกว่าโปรตีนจากเซลล์ TSP-1 ส่วนใหญ่หลั่งจากเกล็ดเลือด เซลล์บุผนังหลอดเลือด และเซลล์เนื้องอก และมีอยู่ในพลาสมาและเมทริกซ์นอกเซลล์ TSP‑1 ถือเป็นตัวควบคุมการสร้างเส้นเลือดใหม่ผ่านการโต้ตอบกับ v 3 integrin, MMP9, VEGF, FGF‑2, MMP‑2 และ TIMP‑2 (94) ที่ระดับเรตินา TSP‑1 รองรับโครงสร้างเซลล์เยื่อบุผิวเม็ดสีเรตินอลและยับยั้งการยึดเกาะของเซลล์บุผนังหลอดเลือด (95) การศึกษาในร่างกายที่ดำเนินการกับหนู Akita/ plus เพศผู้ที่บกพร่องใน TSP‑1 ได้ทำให้การกำเนิดหลอดเลือดทางพยาธิวิทยาของภาวะเบาหวานขึ้นจอตาแย่ลง (96)

TSP‑1 มีตัวรับที่ผิวเซลล์จำเพาะ รวมทั้ง CD36 และ CD47 (97) การจับ TSP‑1/CD36 ถูกแสดงเพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์โดยการเหนี่ยวนำ p38 และไคเนสที่ปลาย N ของ Jun และต่อมาการแสดงออกที่ผิวเซลล์ของ Fas‑L Ligation of Fas โดย Fas‑L กระตุ้น caspase cascade และในที่สุดการตายของเซลล์ apoptotic (98) TSP-1/CD47 เป็นปัจจัยสำคัญที่เป็นสื่อกลางในการทำหน้าที่เกี่ยวกับความผิดปกติของหลอดเลือดขนาดเล็กที่เกิดจาก MWCNT ซึ่งขัดขวางการส่งสัญญาณ •NO และช่วยเพิ่มปฏิสัมพันธ์ระหว่างเม็ดโลหิตขาว-บุผนังหลอดเลือด (99)

ไทโรซีนไคเนส-1 ที่มีลักษณะคล้าย FMS‑1 ที่ละลายน้ำได้ (sFLT‑1) SFLT‑1เป็นรูปแบบที่ละลายน้ำได้ของ VEGFR‑1 ซึ่งสามารถจับกับ VEGF‑A, VEGF‑B และเป็นปฏิปักษ์ VEGF ที่ทรงพลัง (100) การแสดงออกของ sFLT‑1 มากเกินไปใน podocytes ของหนูเมาส์ช่วยเพิ่ม glomerulopathy ของเบาหวานและโปรตีนในปัสสาวะ (100) การแสดงออกที่มากเกินไปของไวรัสที่เกี่ยวข้องกับ adeno ที่แปลงสัญญาณ sFlt-1 ในหนู db/db สามารถลด albuminuria และปรับปรุงการบาดเจ็บของ podocyte (101) โปรตีนในปัสสาวะที่เหนี่ยวนำโดย sFlt‑1 ที่เป็นสื่อกลางของ Adenovirus และการเพิ่มจำนวนเยื่อบุผนังหลอดเลือดของไตที่คล้ายกับการขาด VEGF‑A ในหนูเมาส์ (102)

VASH-1.วาโซฮิบินเป็นตัวควบคุมการป้อนกลับเชิงลบที่ได้รับมาจาก endothelium ของการสร้างเส้นเลือดใหม่ ซึ่งสามารถเหนี่ยวนำโดย VEGF ในเซลล์บุผนังหลอดเลือด (103) เรซิดิวกรดอะมิโนพื้นฐานบางอย่างในปลาย C ของ VASH-1 มีความสำคัญสำหรับการจับเฮปารินและการออกฤทธิ์ต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่ (104) การหลั่งและการออกฤทธิ์ต้านการกำเนิดหลอดเลือดของ VASH-1 ต้องการการแสดงออกร่วมของโปรตีนซึ่งจับวาโซฮิบินขนาดเล็ก (105) กลไกนี้อาจเกี่ยวข้องกับการเสื่อมสภาพของ HIF‑1 ซึ่งเป็นสื่อกลางโดย prolyl hydroxylase (106) VASH-1 เพิ่มความทนทานต่อความเครียดของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและส่งเสริมการอยู่รอด (107) การทำให้ล้มลงของยีน VASH-1 สามารถทำให้เกิดความชราของเซลล์บุผนังหลอดเลือด ซึ่งมีแนวโน้มที่จะเสียชีวิตเนื่องจากความเครียดของเซลล์ (108) ในขณะที่การแสดงออกที่มากเกินไปของ VASH-1 ทำให้เซลล์บุผนังหลอดเลือดทนต่อการแก่ก่อนวัยและการตายของเซลล์ที่เกิดจากความเครียด และเพิ่มการแสดงออกของ ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส 2 และเซอร์ทูอิน 1 (108) จำนวนเซลล์ VASH‑1‑positive สัมพันธ์เชิงบวกกับพื้นที่บวก VEGFR‑2 และการก่อรูปพระจันทร์เสี้ยว (109) การแสดงออกที่มากเกินไปของ VASH-1 สามารถปรับปรุงการเจริญเติบโตมากเกินไปของไต, การกรองของไต, โปรตีนในปัสสาวะและการขยายตัวของบริเวณบุผนังหลอดเลือดไตในหนูเมาส์ที่เป็นโรคเบาหวาน (18) VASH-1 ของมนุษย์ลูกผสมยังขัดขวางฟอสโฟรีเลชัน VEGFR‑2 ที่เหนี่ยวนำด้วยกลูโคสสูงในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา (18) เบาหวานชนิดที่ 1 ที่ชักนำโดย STZ เพิ่มโปรตีนในปัสสาวะ โกลเมอรูลาร์ยั่วยวน การสะสมเมทริกซ์ mesangial และลดความหนาแน่นของไดอะแฟรมในหนูเมาส์ VASH‑1 heterozygous (110) พื้นที่บวกของไต CD31 และการแสดงออกของ VEGF‑A ในไตของหนูเมาส์ที่ขาด VASH-1 heterozygous นั้นสูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับหนูเมาส์ชนิด wild-type ที่เป็นเบาหวาน (110) VASH-1 ที่เกิดภายในอาจป้องกันการสร้างเส้นเลือดใหม่ของโกลเมอรูไลที่เป็นเบาหวานและการอักเสบ เนื่องจากฤทธิ์ต้านการอักเสบของ VASH-1 ภายนอกยังได้รับการยืนยันในแบบจำลองการอุดกั้นท่อไตข้างเดียว (111)

เมทริกซ์เมทัลโลโปรตีน (MMPs). การแสดงออกของ MMP-7 จะเพิ่มขึ้นในเนื้อเยื่อตรวจชิ้นเนื้อไตของผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวาน และระดับของมันสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับปริมาณ ‑Catenin (112)ชิ้นส่วนไฮโดรไลติกของโปรตีนตั้งต้น(i) เอนโดสแตติน Endostatin ซึ่งเป็นปัจจัยต่อต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่ซึ่งเป็นส่วนย่อยของคอลลาเจน XVIII ขนาด 20 kDa (113) ในหลอดทดลอง มันสามารถยับยั้งการงอกขยาย การย้ายถิ่น และการสร้างสายสวนของเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่เหนี่ยวนำโดย VEGF (114) ปฏิกิริยาระหว่างเอนโดสแตตินและอินทีกริน 5 1 ส่งผลให้เกิดการยับยั้ง

ของ FAK และการยับยั้ง MAPK ที่ตามมา (115) Endostatin ยับยั้ง VEGF‑A ของไตที่ผลิตโดย podocytes ในหนูที่เป็นโรคเบาหวานเป็นหลัก (116) ในหนูทดลองที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 1 เอ็นโดสแตตินยับยั้งโปรตีนในปัสสาวะอย่างมีนัยสำคัญและการเปลี่ยนแปลงทางเนื้อเยื่อ (116) ระดับของเอนโดสแตตินที่ไหลเวียนในผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวานชนิดที่ 2 นั้นสูง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าเอนโดสแตตินอาจมีคุณค่าทางคลินิกในฐานะตัวบ่งชี้ความเสี่ยงของภาวะไตจากเบาหวาน (117) นอกจากนี้ เอนโดสแตตินสามารถลดการเจริญเติบโตมากเกินไปของไต, การกรองมากเกินไปและโปรตีนในปัสสาวะในหนูเมาส์ที่เป็นเบาหวานที่เหนี่ยวนำโดย STZ (116) เอนโดสแตตินยังยับยั้งการขยายตัวของเมทริกซ์มีเซนเชียลอย่างมีนัยสำคัญ การสะสมเมทริกซ์นอกเซลล์ การเพิ่มจำนวนเซลล์บุผนังหลอดเลือดและการแทรกซึมของโมโนไซต์/มาโครฟาจ (116) โพลีเปปไทด์เอนโดสแตตินที่ต้านการสร้างเส้นเลือดช่วยปรับปรุงรอยโรคของไตในระยะแรกในรูปแบบของโรคไตจากเบาหวานชนิดที่ 1 (116) ระดับเอนโดสแตตินที่ไหลเวียนสามารถทำนายความก้าวหน้าและการเสียชีวิตของโรคไต, เป็นอิสระจากการจัดตั้งขึ้นโรคไตเครื่องหมายในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 (117)

ทัมสแตตินทัมสแตตินได้มาจากสายคอลลาเจน 3 ชนิดที่ 4 ซึ่งสามารถยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ทางพยาธิวิทยาได้โดยการยับยั้งการงอกขยายของเซลล์บุผนังหลอดเลือด (118) โดยการจับกับอินทิกริน V 3 ของเซลล์บุผนังหลอดเลือด (119) Tumstatin ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งจำเพาะของการสังเคราะห์โปรตีนของเซลล์บุผนังหลอดเลือดผ่านการยับยั้งการกระตุ้น FAK, โปรตีน kinase B (PKB/Akt), PI3‑kinase และเป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของ rapamycin (120) เปปไทด์ต้านเนื้องอกยับยั้งโปรตีนในปัสสาวะอย่างมีนัยสำคัญและการเปลี่ยนแปลงทางเนื้อเยื่อของไตในหนูที่เป็นโรคเบาหวานและเพิ่มจำนวนของเส้นเลือดฝอยในไต (121) การฉีดทัมสแตตินช่วยลดการโตของไต การกรองมากเกินไป และโปรตีนในปัสสาวะในหนูที่เป็นเบาหวานที่เกิดจาก STZ (121) นอกจากนี้ยังยับยั้งการเพิ่มระดับของ VEGF‑A และ VEGFR‑2 inไตเกิดจากโรคเบาหวาน (121) เนื่องจากการแสดงออกของอินทีกริน V 3 สูงใน podocytes (122) เป้าหมายหลักของ tumstatin อาจไม่ใช่เซลล์บุผนังหลอดเลือด แต่เป็น podocytes แทน

แองจิโอสแตติน/Kringle1-4.Angiostatin เป็นส่วนป้องกันของ plasminogen ซึ่งสามารถยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ได้ (123) แอนจิโอสแตตินที่เป็นสื่อกลางของ Adenovirus สามารถปรับปรุงโปรตีนในปัสสาวะและการขยายตัวของไตอย่างมีนัยสำคัญในหนูเบาหวานชนิดที่ 1 (124) ในรูปแบบของ CKD ที่เกิดจากการตัดไตโดยรวม การรักษาด้วย angiostatin ลดจำนวนของเส้นเลือดฝอยในช่องท้องและระดับไนตริกออกไซด์ในปัสสาวะ (125) ในหลอดทดลอง แองจิโอสแตตินลดการแสดงออกที่ควบคุมของ VEGF และ TGF‑ ในเซลล์ mesangial ของมนุษย์ที่เกิดจากน้ำตาลกลูโคสสูงและเพิ่มระดับของปัจจัยที่ได้รับจากสารสีจากเยื่อบุผิวซึ่งเป็นสารยับยั้ง DN ภายในร่างกาย (124)

CISTANCHE จะช่วยเพิ่มอาการปวดไต/ไต

Kringle5 (K5). K5 เป็นโดเมนที่ห้าของพลาสมิโนเจนของมนุษย์ที่เกี่ยวข้องกับแองจิโอสแตติน (K1‑4) มีน้ำหนักโมเลกุลเพียง 16 kDa และเป็นชิ้นส่วนต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่ที่มีการใช้งานมากที่สุดในพลาสมิโนเจนของมนุษย์ (126) ในแบบจำลองหนูทดลองที่เหนี่ยวนำโดย OIR และ STZ K5 ยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่จอประสาทตา (127) นอกจากนี้ การตายของเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่เกิดจาก K5 ยังแสดงให้เห็นว่าเป็นสื่อกลางโดยวงจรป้อนกลับเชิงบวกที่เกี่ยวข้องกับ VDAC1‑AKT‑GSK3 ‑VDAC1 (128) ซึ่งส่งผลให้เกิดการยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่

คนอื่น.Netrin‑1 และ UNC5B แสดงให้เห็นว่ามีการควบคุมที่เพิ่มขึ้นในหนูที่เหนี่ยวนำโดย STZ และการปรับเพิ่ม UNC5B มีส่วนในการเสริมสร้างการสร้างเส้นเลือดใหม่ใน DN (129) สารยับยั้ง PDE5 ให้ผลในการป้องกันโดยการปรับปรุงการอักเสบของหลอดเลือดผ่านการปรับ miR-22 และ BMP7 ในรูปแบบเมาส์ DN (130) เส้นทางการส่งสัญญาณ Slit2/Robo1 เกี่ยวข้องกับการสร้างเส้นเลือดใหม่ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดในไตในสภาพแวดล้อมที่เหมือนเบาหวาน (131) Neurite outgrowth inhibitor‑B มีบทบาทสำคัญในการปรับโครงสร้างหลอดเลือด ซึ่งปกป้องระบบหลอดเลือดในแบบจำลอง DN (132) การสร้างเส้นเลือดใหม่กับการสร้างหลอดเลือด การสร้างเส้นเลือดใหม่เป็นกระบวนการที่ทำให้หลอดเลือดแตกแขนงและแตกหน่อน้อยลงเพื่อสร้างเส้นเลือดที่แตกหน่อ Vasculogenesis เป็นกระบวนการที่เซลล์บุผนังหลอดเลือดแยกตัวจากเซลล์ต้นกำเนิดของเยื่อบุผนังหลอดเลือดมาเชื่อมต่อกันและก่อตัวเป็นหลอด ส่งผลให้เกิดหลอดเลือดใหม่ในที่สุด

การรักษาทางคลินิกและต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่การวินิจฉัยเบื้องต้นของ DN (stage I DN) รวมถึงความหนาของเยื่อหุ้มไตชั้นใต้ดินและเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของท่อไต ในขณะที่หลังจากการทำให้ไตหนาขึ้น การขยายเซลล์ mesangial จะถือเป็นระยะ II DN (133) การขยายตัวของ mesangium นำไปสู่การรั่วไหลของไตรวมกับการสะสมของ fibronectin และคอลลาเจนประเภท IV ซึ่งนำไปสู่เส้นโลหิตตีบเป็นก้อนกลม (stage III DN) (133) การหลั่งโพแทสเซียมที่เพิ่มขึ้นและสัญญาณการสร้างเส้นเลือดใหม่เป็นการตอบสนองของไตในระยะเริ่มต้นใน DN ของมนุษย์ (134) ควรใช้ตัวยับยั้งเอนไซม์ Renin-angiotensin (เช่น ACEI หรือ ARB) โดยเร็วที่สุด เนื่องจากทั้งสองอย่างนี้สามารถลดความดันโลหิตในระบบและภายในหลอดเลือดได้โดยการยับยั้งการทำงานของ ASCII ต่อตัวรับ angiotensin II type 1 (AT1) รีเซพเตอร์ (1) . ACEI ลดการผลิต angiotensin II (135) ในขณะที่ AT1 antagonists บล็อกตัวรับ AT1 (136) มีรายงานว่าโปรตีนในปัสสาวะและความดันโลหิตสูงเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อย (137) ในผู้ป่วยเบาหวานที่เป็นก้อนกลมมีช่องทาง mesangial ของหลอดเลือดซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้การเปลี่ยนแปลงใน neovascularization และการไหลเวียนของเลือดใน glomeruli เหล่านี้ (138) Nilotinib hydrochloride เป็นตัวยับยั้งไคเนสไทโรซีนที่มีศักยภาพสูงซึ่งสามารถยับยั้งความก้าวหน้าของ DN ผ่านการควบคุมกลไกต่างๆ (139)

มีการแสดงให้เห็นแล้วว่าการส่งเสริมการต่อต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่ (โดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านกลไกการต่อต้าน VEGF) อาจเป็นกลยุทธ์ที่มีแนวโน้มดีสำหรับการจัดการ DN ในระยะเริ่มต้น โดยอิงจากการทดลองในสัตว์หลายตัว (1) อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาแบบต้าน VEGF-A สำหรับผู้ป่วยที่มี DN ในการศึกษาบางชิ้น ผู้ป่วยที่มี DN ที่ได้รับการฉีดสารยับยั้ง VEGF‑A ทางน้ำวุ้นตาได้แสดงผลที่ตรงกันข้าม นั่นคือความเสียหายของไตเกี่ยวข้องกับ glomerular microangiopathy รวมถึงความหนาของผนังเส้นเลือดฝอยและเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของไต (140) หรือมีโปรตีนในปัสสาวะที่เลวลงอย่างรวดเร็วและลดลงการทำงานของไต(141) ดังนั้น การรักษาที่เกี่ยวข้องกับการต่อต้าน VEGF‑A ใน DN ควรมุ่งเป้าไปที่การรักษาระดับทางสรีรวิทยาของ VEGF‑A ก่อน มิฉะนั้น การยับยั้ง VEGF‑A มากเกินไปอาจทำให้เกิดผลข้างเคียงที่เป็นอันตรายได้ เมื่อเร็ว ๆ นี้ การศึกษาในผู้ป่วยที่มี DN ระยะแรกพบว่าการฉีด bevacizumab ทางน้ำวุ้นตาส่งผลให้โปรตีนในปัสสาวะแย่ลงและการทำงานของไตและสิ่งนี้ได้รับการปรับปรุงโดยใช้ ranibizumab ซึ่งมีประสิทธิภาพต่ำกว่า (13)

ตระกูลวาโซฮิบินอาจมีส่วนร่วมในการขยาย mesangial โดยการไกล่เกลี่ยการส่งสัญญาณ VEGFR2 การศึกษาในปัจจุบันระบุว่ากลุ่มยาวาโซฮิบินอาจเป็นเป้าหมายในการรักษาที่มีแนวโน้มว่าจะลดการสร้างเส้นเลือดใหม่มากเกินไปและการเกิดพังผืดของไตใน DN อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจความเกี่ยวข้องและความสำคัญทางคลินิก