การทบทวนเภสัชวิทยาและพิษวิทยาประจำปี ตอนที่ 2

ไอโซเมอร์ฟลาโวนมี2-หมู่แทนที่ของอะริลบน 4H-โครเมน-4-แกนเดียว และสารประกอบเหล่านี้จะถูกเผาผลาญต่อไปเป็นไฟโตเอสโตรเจนต่างๆ Baicalein เกิดขึ้นในสมุนไพรที่ใช้ในการแพทย์แผนจีน และด้วย 2-phenyl substituent ที่เรียบง่าย ทำหน้าที่เป็น GPER antagonist เพื่อลดการ2-ที่เหนี่ยวนำให้เกิดการย้ายถิ่น การยึดเกาะ และการบุกรุกในเซลล์มะเร็งเต้านม (66) และยับยั้งการแสดงออกและการเปิดใช้งาน E2- ของเซลล์ที่เหนี่ยวนำและเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีน-9 (67)

ไอโซฟลาโวนเป็นสารประกอบตามธรรมชาติที่พบได้ทั่วไปในผักและผลไม้หลายชนิด เช่น แตงกวา หัวหอม หน่อไม้ฝรั่ง และมะเขือเทศ ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการศึกษาทางวิทยาศาสตร์มากขึ้นเรื่อย ๆ แสดงให้เห็นว่าไอโซฟลาโวนเป็นสารอาหารที่มีประโยชน์อย่างมาก ซึ่งสามารถช่วยปรับปรุงภูมิคุ้มกันของมนุษย์ได้

ประการแรก ไอโซฟลาโวนเป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่สามารถต่อต้านอนุมูลอิสระ ยับยั้งการทำงานของอนุมูลอิสระ และปกป้องเซลล์จากความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระนี้สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกันของมนุษย์ได้อย่างมีประสิทธิภาพและลดอุบัติการณ์ของโรค

ประการที่สองฟลาโวนอยด์ไอโซเมอร์ยังมีฤทธิ์ยับยั้งการอักเสบ การวิจัยแสดงให้เห็นว่าการอักเสบเป็นต้นเหตุของโรคต่างๆ รวมถึงโรคหัวใจ โรคหลอดเลือดสมอง เบาหวาน มะเร็ง เป็นต้น เนื่องจากไอโซฟลาโวนสามารถยับยั้งการอักเสบได้ จึงมีบทบาทสำคัญในการปกป้องสุขภาพของมนุษย์

ประการสุดท้าย ไอโซฟลาโวนยังสามารถส่งเสริมการสร้างความแตกต่างและการเพิ่มจำนวนของเซลล์ เสริมการทำงานของภูมิคุ้มกัน และช่วยให้ร่างกายผลิตแอนติบอดีและเซลล์ภูมิคุ้มกันมากขึ้น ซึ่งจะทำให้ภูมิคุ้มกันของร่างกายแข็งแรงขึ้น

โดยทั่วไป ไอโซฟลาโวนเป็นสารอาหารที่สำคัญมากที่สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกันของมนุษย์และลดอุบัติการณ์ของโรคได้ ดังนั้นเราจึงควรใส่ใจกับการผสมผสานที่เหมาะสมของโครงสร้างอาหารและเพิ่มอาหารที่มีไอโซฟลาโวน เพื่อรักษาสภาพร่างกายและจิตใจให้แข็งแรง จากมุมมองนี้ เราจำเป็นต้องปรับปรุงภูมิคุ้มกันของเรา Cistanche สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกันได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche ยังมีฤทธิ์ต้านไวรัสและต้านมะเร็ง ซึ่งสามารถเสริมสร้างความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันในการต่อสู้และปรับปรุงภูมิคุ้มกันของร่างกาย

คลิก ประโยชน์ต่อสุขภาพของ cistanche

Polyphenolic catechins เช่น (-)-epicatechin เกิดขึ้นในชาเขียว โกโก้ และผลไม้บางชนิด และได้รับความสนใจอย่างมากเกี่ยวกับประโยชน์ต่อสุขภาพที่อาจเกิดขึ้น (−)-Epicatechin เปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ GPER สำหรับการขยายตัวของหลอดเลือดคล้ายกับ G-1 (68) และกระตุ้นการสร้างไบโอไมโทคอนเดรียในกล้ามเนื้อโครงร่างหนู (69) อนุพันธ์ propargylic ether สังเคราะห์ของ (-)-epicatechin ยังคงมีฤทธิ์ในวิถี eNOS/NO และเมื่อตรึงไว้ ทำหน้าที่เป็นคอลัมน์ความสัมพันธ์เพื่อดึง GPER ลงมาจากสารสกัดโปรตีนของเซลล์บุผนังหลอดเลือด ตรวจสอบความถูกต้องเพิ่มเติม (-)-epicatechin เป็น GPER ลิแกนด์ (70).

แอนโทไซยานินเป็นฟลาโวนอยด์ที่มีสีหลากหลายประเภทซึ่งพบในผลไม้และไวน์แดง ซึ่งได้รับความสนใจจากคุณค่าทางโภชนาการและประโยชน์ที่เป็นไปได้สำหรับโรคหลอดเลือด aglycone delphinidin และ glycosylate delphinidin 3-glucoside มีศักยภาพเท่าเทียมกันในการกระตุ้นการตอบสนองของยาขยายหลอดเลือดที่ไม่ใช้สารสื่อกลางอย่างรวดเร็วในหนูเพศผู้ และการตอบสนองนี้เลียนแบบโดยการแพร่กระจายของเนื้อเยื่อด้วย G-1 หรือ E2 และลดลงอย่างมีนัยสำคัญโดยการรักษา ด้วย G36 ซึ่งเกี่ยวข้องกับ GPER ในเส้นทางนี้ (71)

Zearalenone เป็นฟีนอลิกมาโครแลคโตนที่ผลิตโดยสารพิษจากเชื้อราในธัญพืชและธัญพืช และถูกเผาผลาญไปเป็น epimeric alcohols - และ -zearalenone เมื่อเกิดขึ้นอย่างแพร่หลาย สารประกอบเหล่านี้ถูกใช้โดยสัตว์และมนุษย์ ทำให้เกิดความกังวลเกี่ยวกับผลกระทบของฮอร์โมนเอสโตรเจนต่อระบบสืบพันธุ์ ความเป็นพิษอื่นๆ และบทบาทที่อาจเกิดขึ้นในการพัฒนาของมะเร็งที่ขึ้นกับฮอร์โมน Zearalenone เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา GPER และการสัมผัสในเซลล์และต่อมใต้สมองของหมูทำให้การแสดงออกของ GPER messenger RNA เพิ่มขึ้น แต่ไม่ใช่ ER / พร้อมกับกระตุ้นวิถี GPER/PKC/p38 เพื่อควบคุม microRNA miR-7 ซึ่งกำหนดเป้าหมาย ยีน FOS นำไปสู่การยับยั้งการสังเคราะห์และการหลั่งฮอร์โมนกระตุ้นรูขุมขนและส่งผลให้เกิดความบกพร่องของระบบสืบพันธุ์ (72, 73) ในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ ซึ่งโดยทั่วไปไม่ถือว่าไวต่อฮอร์โมน ซีราลีโนนส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์ที่ไม่ขึ้นกับแองเคอเรจและความก้าวหน้าของวัฏจักรเซลล์ ซึ่งถูกยับยั้งโดย G15 ผ่านทาง MAPK และ Hippo pathway effector YAP1 ซึ่งเป็นกลไกในการส่งเสริมการเติบโตของมะเร็งลำไส้ใหญ่ ( 74).

โครงสร้างหลายประเภทของสารเคมีที่รบกวนต่อมไร้ท่อสังเคราะห์เป็นลิแกนด์สำหรับ GPER และวิธีการคัดกรองทางเภสัชวิทยาได้รับการพัฒนาเพื่อแยกความแตกต่างของกิจกรรมตัวเอก/ตัวต้านของ GPER วิธีนี้ใช้การถ่ายภาพเซลล์ที่มีชีวิตเพื่อติดตามการเปลี่ยนแปลงในสัณฐานวิทยาของเซลล์ไฟโบรบลาสต์ของมนุษย์ MR5C ในการตอบสนองต่อ G-1 และ G15 เพื่อประเมินกิจกรรม GPER (75) บิสฟีนอลถูกผลิตในเชิงอุตสาหกรรมและรวมอยู่ในผลิตภัณฑ์สำหรับผู้บริโภคจำนวนมากทั่วโลก และเป็นหนึ่งในกลุ่มที่สำคัญที่สุดของสารประกอบที่รบกวนการทำงานของต่อมไร้ท่อ โดยทั่วไป อะนาล็อกเหล่านี้แสดงความสัมพันธ์ในการจับสัมพัทธ์ที่สูงกว่าสำหรับ GPER มากกว่า ER และเริ่มต้นเส้นทางการส่งสัญญาณนอกนิวเคลียร์ในปริมาณต่ำที่ท้าทายการกำหนดแบบคลาสสิกว่าเป็นเอสโตรเจนที่อ่อนแอ (76, 77) BPAF อะนาล็อกของบิสฟีนอลที่มีฟลูออริเนตมีสัมพรรคภาพที่สูงกว่าสารประกอบหลักถึงเก้าเท่า โดยพิจารณาโดยใช้การทดสอบการจับที่แข่งขันด้วยแสงเรืองแสงในเซลล์ SKBR3 ที่แสดง GPER และผลกระทบที่ไม่ใช่จีโนมที่อาศัย GPER เป็นสื่อกลางถูกสังเกตพบที่ความเข้มข้น 10-nM (78) . ในขณะที่ผู้ผลิตเปลี่ยนไปใช้สารอะนาล็อกทางเลือกที่ปราศจาก BPA เช่น sulfone BPS ความกังวลเกี่ยวกับกิจกรรมเอสโตรเจนยังคงอยู่และรับประกันการศึกษาเพิ่มเติมในบริบทกว้างๆ ของตัวรับที่เกี่ยวข้อง และเพิ่มความระมัดระวังในการติดตามและประเมินความเสี่ยง

สารประกอบเป้าหมาย GPER สังเคราะห์

การค้นพบว่า GPER สามารถมีบทบาทในกิจกรรมของสารประกอบเอสโตรเจน (19–21, 79) ได้สร้างความต้องการที่สำคัญสำหรับเครื่องมือทางเภสัชวิทยาใหม่เพื่อแยกความแตกต่างระหว่างกิจกรรมของ ER / และ GPER ความท้าทายของการได้มาซึ่งโครงสร้างที่มีความละเอียดระดับอะตอมสำหรับ GPCR ที่จับกับเมมเบรน และการไม่มีโครงสร้างของ GPER ดังกล่าว เป็นอุปสรรคสำคัญต่อแนวทางตามโครงสร้างที่พยายามออกแบบและปรับสารประกอบที่กำหนดเป้าหมาย GPER ให้เหมาะสม วิธีการคัดกรองเสมือนจริงและชีวโมเลกุลที่ผสมผสานกันส่งผลให้มีการค้นพบ GPER agonist, G-1 (80) (รูปที่ 3) ที่มีการศึกษาอย่างกว้างขวางที่สุดเป็นครั้งแรกและจนถึงปัจจุบัน

กลยุทธ์นี้ใช้หน้าจอการคำนวณแบบลิแกนด์ของไลบรารีสารประกอบ 10,{2}}สำหรับความคล้ายคลึงกันของโครงสร้างกับ E2 เพื่อจัดอันดับสารประกอบสำหรับการทดสอบการจับผลโฟลว์ไซโตเมทรีแบบอิงเซลล์ ซึ่งใช้ E สังเคราะห์เรืองแสง2- โพรบเพื่อแยกแยะสารประกอบที่แสดงการจับ GPER แบบเลือกที่เกี่ยวข้องกับชนิดย่อยของตัวรับนิวเคลียร์ (80) การประยุกต์ใช้เคมีทางการแพทย์สังเคราะห์ในภายหลังสำหรับการศึกษากิจกรรมโครงสร้างของโครงสร้างเตตระไฮโดร-3Hcyclopenta[c]quinoline ทำให้เกิดการระบุ GPER antagonist ตัวแรก G15 (81) และอะนาล็อกที่ปรับปรุงแล้ว G36 (82) กิจกรรม การเลือกสรร และการพึ่งพา GPER ของ G-1 ได้รับการแสดงให้เห็นในเซลล์ที่มี ER-negative หลายสาย รวมถึง SKBR3 (มะเร็งเต้านม) (19), Hec50 (มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก) (83) และ MCF10A (เต้านมปกติ epithelium) (84) เซลล์ โดยใช้วิธีน็อคดาวน์ RNA รบกวนขนาดเล็ก (32, 83, 84) รวมทั้งในหลายระบบในหนู GPER น็อคเอาต์ (KO) (85)

จนถึงปัจจุบัน กิจกรรมของสารประกอบเหล่านี้ไม่มีอยู่ในเซลล์และหนูที่ไม่มี GPER (85) ยกเว้นรายงานผลกระทบต่อทูบูลินที่ความเข้มข้นสูง (3–50 ไมโครโมลาร์) (86, 87) สารประกอบ G-series ที่คัดเลือกโดย GPER ที่ผ่านการตรวจสอบแล้วเหล่านี้มีจำหน่ายในเชิงพาณิชย์ในรูปของส่วนผสมของราซิมิก และช่วยให้สามารถประยุกต์ใช้แนวทางทางอณูชีววิทยาและการศึกษาในหลอดทดลองและในร่างกายที่หลากหลายสำหรับการวิเคราะห์ลักษณะของลิแกนด์ใหม่และแยกแยะความแตกต่างของ GPER จาก ER / ในหลายวิถีทางที่หลากหลาย ชนิดของเซลล์ เนื้อเยื่อ และอวัยวะ (S, R, R)-enantiomer ของ G-1 [1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3 ]ไดออกซอล5-อิล)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]quinolin-8-yl)ethan-1-one] ได้มาจากโครมาโตกราฟีแบบ chiral (ของเหลวสมรรถนะสูง) และได้ก้าวไปสู่การเป็นยาใหม่เพื่อการวิจัยที่กำหนดเป้าหมาย GPER (IND) ตัวแรก LNS8801 (88) เพื่อเข้าสู่การทดลองทางคลินิกในมนุษย์ (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04130516).

วิธีการที่ใช้ในการระบุสารประกอบในซีรีส์ G ยังนำไปสู่การค้นพบสารประกอบออกซาบิไซคลิก AB-1 ซึ่งแสดงโปรไฟล์การเลือกเฉพาะและผกผันเมื่อเทียบกับสารประกอบในซีรีส์ G ซึ่งไม่จับหรือส่งผลต่อกิจกรรมของ GPER ในขณะที่ทำหน้าที่เป็นตัวเอกของ ER / การตอบสนองของจีโนมแบบคลาสสิก / การถอดความ (และทำให้เส้นทางการส่งสัญญาณแบบ nonclassical รวดเร็วเป็นปฏิปักษ์โดย ER) (89) การเลือกนี้มีความโดดเด่นโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อพิจารณาว่าสารประกอบที่กำหนดเป้าหมาย ER จำนวนมากยังมีปฏิกิริยากับ GPER; ตัวอย่างเช่น โมดูเลเตอร์รีเซพเตอร์เอสโตรเจนแบบเจาะจง (SERM) (4-ไฮดรอกซี)ทามอกซิเฟน (เมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ของทามอกซิเฟนที่ใช้ในการทดลองในหลอดทดลอง) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาที่มีศักยภาพของ GPER (20, 21, 90) diphenylacrylamide tamoxifen-raloxifene ไฮบริดที่มีโครงสร้างสัมพันธ์กัน, STX, ยังเปิดใช้งาน GPER ใน mHippoE-18 เซลล์โคลนนิ่งของฮิปโปแคมปัส (37, 91)

ความพยายามอย่างมากได้มุ่งเน้นไปที่การพัฒนาแบบจำลองความคล้ายคลึงกันทางคอมพิวเตอร์สำหรับ GPER ซึ่งได้เปิดใช้งานการศึกษาการเทียบท่าระดับโมเลกุล การจำลองไดนามิกของโมเลกุล และวิธีการคัดกรองเสมือนจริง ดังที่อธิบายในการทบทวนล่าสุด (92–101) แม้ว่าความครอบคลุมเชิงลึกของหัวข้อนี้อยู่นอกเหนือขอบเขตของการทบทวนนี้ และลักษณะเฉพาะของสารประกอบจำนวนมากยังคงไม่สมบูรณ์ คำแนะนำในการสำรวจเลือกลิแกนด์ใหม่ที่ได้รับการระบุและสรุปข้อมูลเชิงลึกที่เกี่ยวข้องเกี่ยวกับการจับและหน้าที่

ความสำคัญทางโครงสร้างของโครงร่าง G-1 ในฐานะที่เป็นเภสัชภัณฑ์ได้รับการสร้างผ่านโปรแกรมสังเคราะห์หลายตัวที่สร้างอนุพันธ์ที่คงการจับ GPER หมู่ไซโคลเพนทีนถูกทำให้อิ่มตัวและแทนที่ด้วยหมู่เตตระไฮโดรฟิวแรนและเตตระไฮโดรไพรานิล (98, 102, 103) หมู่เมทิลีนถูกแทนที่ด้วยหมู่ฟังก์ชันคาร์บอกซิเลตและคาร์บอกซาไมด์ (97, 104) และอนุพันธ์ของไบอาริลของหมู่ 5-โบรโมเบนโซ[1,3]ไดออกโซล ถูกเตรียมโดย Suzuki–Miyaura cross-coupling (94) ในอีกตัวอย่างหนึ่ง สารย้อมสีฟลูออเรสเซนต์โบรอนดิไพร์โรเมธีน ไดฟลูออไรด์ (BODIPY) ที่ควบเข้ากับ 6-ตำแหน่งของหมู่ 5-โบรโมเบนโซ[1,3]ไดออกโซลเลียนแบบโครงสร้างของ G-1 และแสดงลิแกนด์ที่แข่งขันได้ จับกับ GPER ด้วย 3H-E2 และ G15 ในเซลล์ SKBR3 (105) indole-thiazole SAGZ5 ที่เชื่อมโยงกับเอไมด์ถูกระบุโดยการคัดกรองเสมือนจริงของแบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์ 3 มิติ และพบว่าเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา GPER ที่กระตุ้น adenylate cyclase และการก่อตัวของ cAMP ที่ตามมาในเซลล์ HL60 ที่มีค่า EC50 คล้ายกับ G-1 ( 106). แบบจำลองการเทียบท่าเสนอให้ SAGZ5 ผูกในไซต์ที่ไม่ชอบน้ำเหมือนกันตามแบบจำลองสำหรับ G-1

มีการระบุตัวต่อต้าน GPER เพิ่มเติมหลายตัวที่มีความคล้ายคลึงกันทางโครงสร้างกับ G15 และ G36 สารประกอบ pyrrolobenzoxazinone PBX1 และ PBX2 ถูกระบุเป็นลิแกนด์ GPER โดยการศึกษาการจับแบบแข่งขัน และที่ความเข้มข้น 10-μM ยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ SKBR3 และการย้ายเซลล์ของไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งซึ่งเหนี่ยวนำโดย 100 nM E2 และ G-1 (107 ). มีการระบุสารประกอบที่เกี่ยวข้องกับโครงสร้างเพิ่มเติม เช่น pyrrolo[1,2-a]quinoxaline และ dihydopyrrolo[1,2-a]quinoxaline (PQO-14c และ DHPQO-15g) เป็นตัวต้าน GPER โดยใช้แบบจำลองที่คล้ายคลึงกันตามตัวรับเคมีบำบัด CXCR4 และโดยการตรวจคัดกรองสารประกอบที่มีโหมดการจับคล้ายกับ G-series ของสารประกอบ (108) สารประกอบเหล่านี้ทำให้เซลล์ตายในเซลล์ MCF7 และ SKBR3 ที่แสดง GPER โดยมีอะนาลอกเชิงโครงสร้างที่แสดงผลต่างกันต่อการแสดงออกของ p53 และ p21 อะนาล็อกที่เกี่ยวข้องกับโครงสร้างของนั่งร้านนี้ยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ในเซลล์ TNBC โดยมีกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของอนุพันธ์ไดไฮโดรไพโรโลที่สังเกตได้ (109)

วิธีการสร้างแบบจำลองที่คล้ายคลึงกันถูกนำมาใช้ในการออกแบบ CIMBA ของเบนซิลิกอะนิลีนที่ยับยั้งการเคลื่อนตัวของแคลเซียมที่เหนี่ยวนำให้เกิด G-1- (110) โครงสร้างของ CIMBA ถือได้ว่าเป็นอะนาล็อกแบบอะไซคลิกของ G36 ซึ่งให้ความยืดหยุ่นของโครงสร้างที่เพิ่มขึ้นและความสามารถในการละลายในน้ำเมื่อเทียบกับนั่งร้าน quinoline การฉีดเข้าช่องท้องของ CIMBA ในแบบจำลองเมาส์ที่ตัดรังไข่จะช่วยป้องกันนิ่วจากคอเลสเตอรอลที่เหนี่ยวนำให้เกิด E2-ในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา ผลลัพธ์เหล่านี้สนับสนุนการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับ GPER antagonists เพื่อการพัฒนายาใหม่สำหรับการรักษาโรคนิ่วในถุงน้ำดีในสตรี

เปปไทด์ที่สอดคล้องกับสารตกค้าง 295–311 จากบริเวณบานพับ/โดเมน AF2 ของ ER (เรียกว่า ER 17p) เหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์ในเซลล์มะเร็งเต้านมและส่งเสริมการถดถอยในแบบจำลองซีโนกราฟต์เนื้องอกเชิงลบของ ER (111) เปปไทด์นี้ได้รับการแนะนำให้เป็นตัวเอกแบบผกผันของ GPER, ลด phosphorylation ของ EGFR และ ERK1/2, ลดการแสดงออกของ c-fos และกระตุ้นการลดลงของ GPER ที่ขึ้นกับโปรตีโอโซม (112) กิจกรรมนี้ทำซ้ำโดย PLMI เตตระเปปไทด์สังเคราะห์สั้นๆ ซึ่งอิงตามปลาย N ของเปปไทด์ที่ใหญ่กว่า และในขณะที่การพิจารณาครั้งแรก เปปไทด์เหล่านี้ดูแตกต่างอย่างมากจากโครงร่างเฮเทอโรไซคลิกอื่นๆ การศึกษาการเทียบท่าระดับโมเลกุลชี้ให้เห็นความสัมพันธ์ในการจับ GPER ที่คาดการณ์ไว้ ตำแหน่งของสารประกอบ PBX ที่เป็นปฏิปักษ์เฮเทอโรไซคลิก-1 (112)

โอกาสในการรักษามะเร็งลิแกนด์แบบคัดเลือก GPER

GPER แสดงออกมาในมะเร็งในมนุษย์หลายชนิด ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทที่เป็นไปได้สำหรับการวินิจฉัย การพยากรณ์โรค หรือการกำหนดเป้าหมายกิจกรรมหรือการแสดงออกของมันคือการรักษา การแสดงออกของ GPER ได้รับการบันทึกไว้ในมะเร็งของมนุษย์ (หรือเซลล์ไลน์) เช่น เต้านม เยื่อบุโพรงมดลูก รังไข่ ต่อมลูกหมาก ตับอ่อน ต่อมไทรอยด์ ลำไส้ใหญ่ ปอด ไต และมะเร็งผิวหนัง และอื่น ๆ อีกมากมาย (ทบทวนใน 113) ในเซลล์มะเร็งหลายสาย รวมทั้งเต้านม (84) เยื่อบุโพรงมดลูก (114) ต่อมไทรอยด์ (115) และรังไข่ (116) G-1 ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนและวิถีการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้อง (รูปที่ 4) อย่างไรก็ตาม ยังมีรายงานการยับยั้งการแพร่กระจายในเต้านม (117) มะเร็งผิวหนัง (118) ต่อมลูกหมาก (119, 120) ตับอ่อน (121) และเซลล์มะเร็งอื่นๆ ในแบบจำลองมะเร็งต่อมลูกหมากในการปลูกถ่ายซีโนกราฟของหนู ซึ่งครอบคลุมทั้งมะเร็งที่ไวต่อแอนโดรเจนและมะเร็งที่ดื้อต่อการตัดตอน G-1 ยับยั้งการลุกลามของมะเร็งแต่เฉพาะในโรคที่ดื้อต่อการตัดตอน (119, 120) ความแตกต่างในกลไกการเพิ่มจำนวนเซลล์และความเข้มข้นของ G-1 ที่ใช้อาจอธิบายถึงความแตกต่างในหลอดทดลองเหล่านี้

ในมนุษย์ การแสดงออกของ GPER มีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ที่ไม่ดีในมะเร็งเต้านม (122–124) มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (125) และมะเร็งรังไข่ (126) การแสดงออกของ GPER จะเพิ่มขึ้นในการแพร่กระจายของมะเร็งเต้านมเมื่อเทียบกับเนื้องอกหลักที่ตรงกัน (127, 128) แต่ที่น่าสนใจคือเฉพาะในสตรีที่ได้รับการรักษาด้วย tamoxifen (128) การแสดงออกของ GPER ยังสัมพันธ์กับการยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกที่ลดลงในเนื้องอกเต้านม ER-/GPER-positive ปฐมภูมิที่รักษาด้วย tamoxifen เมื่อเทียบกับการยับยั้งอะโรมาเตส ความแตกต่างนี้ไม่มีในเนื้องอกเต้านมชนิด ER-positive หลักที่ไม่แสดง GPER (123, 124) บทบาทของการแสดงออกของ GPER ทั่วโลกได้รับการประเมินในแบบจำลอง MMTV-PyMT murine ของการกำเนิดเนื้องอกในเต้านมที่เกิดขึ้นเอง เมื่อเปรียบเทียบกับหนูประเภท wild-type หนู GPER KO ให้เนื้องอกที่มีขนาดเล็กลงพร้อมการแพร่กระจายที่ลดลง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าในร่างกาย GPER มีหน้าที่สร้างเนื้องอก (129) ไม่ว่าการค้นพบนี้เกิดจากการแสดงออกในเซลล์เนื้องอกหรือเซลล์สโตรมัล (เช่น เซลล์ภูมิคุ้มกันหรือไฟโบรบลาสต์) ยังไม่ทราบแน่ชัด

ในฐานะที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาของ GPER ผลกระทบของ (4-ไฮดรอกซี)ทามอกซิเฟนต่อมะเร็งเต้านม (เซลล์) ได้รับการตรวจสอบอย่างกว้างขวางและมีความซับซ้อน เซลล์ MCF7 ที่ดื้อต่อทามอกซิเฟนเพิ่มจำนวนขึ้นเพื่อตอบสนองต่อทามอกซิเฟนผ่านทางวิถีที่ขึ้นกับ GPER (127, 130) ซึ่งถูกขัดขวางโดย GPER ล้มลงหรือการบำบัดด้วย G15 (81, 127) Tamoxifen กระตุ้นการเคลื่อนย้ายของไซโตพลาสซึมของปัจจัยการถอดรหัส proapoptotic Foxo3 ซึ่งอาจส่งผลต่อกลไกการต่อต้าน (32, 90) ทามอกซิเฟนยังกระตุ้นการย้ายเซลล์มะเร็งเต้านม (131) และเพิ่มการแสดงออกของอะโรมาเตสในเซลล์ที่ต้านทานทามอกซิเฟน (132) ผ่าน GPER ในร่างกาย MCF7 xenograft ที่ดื้อต่อ tamoxifen ฟื้นคืนความไวต่อ tamoxifen เมื่อทำการรักษาด้วย G15 (127) G15 ไวต่อเซลล์มะเร็งเต้านมต่อ doxorubicin โดยการยับยั้งการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิว - mesenchymal (133) ในที่สุด G-1 (เช่นเดียวกับ tamoxifen และ fulvestrant) เพิ่มการฆ่าเซลล์มะเร็งเต้านมทั้งแบบ ER-negative และ ER-positive โดยธรรมชาติ ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทที่เป็นไปได้อีกอย่างสำหรับ GPER ในการควบคุมภูมิคุ้มกัน (134)

ในร่างกาย ผลกระทบของ GPER agonists และ antagonists มีความซับซ้อนโดยการแสดงออกที่แพร่หลายของ GPER นอกเหนือจากเซลล์เนื้องอก ซึ่งรวมถึงในเซลล์ภูมิคุ้มกันและสโตรมัลที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก (เช่น ไฟโบรบลาสต์ เซลล์ไขมัน และเซลล์หลอดเลือด) ฤทธิ์ต้านการอักเสบของ GPER และ G-1 มีแนวโน้มที่จะส่งผลต่อการเริ่มต้นของมะเร็งและความก้าวหน้าในระยะเริ่มต้น ดังเห็นได้จากการสร้างเนื้องอกในตับที่กระตุ้นการอักเสบแบบเร่งในหนูที่ขาด GPER (135) การแสดงออกของ GPER ในไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเต้านมยังชี้ให้เห็นถึงบทบาทในการลุกลามของมะเร็ง (136–138) ซึ่งส่งเสริมการย้ายถิ่นและการบุกรุกของเซลล์มะเร็ง (139–141) เซลล์ไขมันในเนื้อเยื่อที่อุดมด้วยไขมัน เช่น เต้านมและคนอ้วน (142) ยังมีส่วนช่วยในการก่อมะเร็งของมะเร็งหลายชนิด (143) Adipocytes แสดงอะโรมาเตส ทำให้ระดับเอสโตรเจนในท้องถิ่นเพิ่มขึ้น เช่นเดียวกับ adipokine จำนวนมาก และไซโตไคน์ที่มีการอักเสบโดยทั่วไป และฮอร์โมนที่สามารถส่งเสริมการเกิดเนื้องอก เนื่องจาก G-1 ช่วยลดความอ้วนและความผิดปกติของการเผาผลาญ (144) การอักเสบ (113, 145) และความเป็นพิษต่อหัวใจที่เกิดจากเคมีบำบัด (146) จึงอาจลดอุบัติการณ์หรือปรับปรุงผลลัพธ์ในมะเร็งเต้านมและมะเร็งอื่นๆ ผ่านกลไกที่หลากหลาย

GPER ยังมีบทบาทสำคัญในมะเร็งอีกหลายชนิด G-1 ลดการสร้างเนื้องอกในตับ ส่วนหนึ่งโดยการยับยั้งการอักเสบและพังผืด (135) ในทางตรงกันข้าม ในมะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก ภาระของเนื้องอกเพิ่มขึ้นด้วยการรักษา E2 หรือ G-1 และลดลงด้วยการรักษา G15 (147, 148) ในเซลล์มะเร็งผิวหนัง G-1 (เช่นเดียวกับ tamoxifen) ยับยั้งการเพิ่มจำนวนในหลอดทดลอง (149) และเมื่อรวมกับการรักษาด้วยแอนติบอดีต้าน PD-1 G-1 priming นำไปสู่การลดเนื้องอก การเจริญเติบโตช่วยเพิ่มความอยู่รอดของหนูที่มีเนื้องอก (118) การผสมผสาน G-1 กับการรักษาด้วยการยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันยังแสดงให้เห็นประสิทธิภาพในรูปแบบมะเร็งตับอ่อน (121) การบำบัดแบบผสมผสานเหล่านี้นำไปสู่ความทรงจำของภูมิคุ้มกัน ป้องกันการทำซ้ำของเนื้องอก บ่งชี้ถึงผลกระทบในวงกว้างต่อเซลล์เนื้องอกและภูมิคุ้มกัน (118) การศึกษาเหล่านี้นำไปสู่การอนุมัติของ IND สำหรับ G-1 ในมะเร็ง และการเริ่มต้นการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 ของ G-1 ในปี 2019 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516)

ระบบหัวใจและหลอดเลือด

เอสโตรเจนมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการทำงานของหัวใจและหลอดเลือด ดังนั้นตัวรับจึงเป็นตัวแทนของเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการรักษาในโรคหลอดเลือดหัวใจหลายชนิด รวมถึงกล้ามเนื้อหัวใจตาย (โรคหลอดเลือดหัวใจ) หลอดเลือด ความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดงและปอด และหัวใจล้มเหลว บทบาทของเอสโตรเจนแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนจากอุบัติการณ์ของโรคความดันโลหิตสูงและโรคหลอดเลือดหัวใจในสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือนที่ลดลงเมื่อเทียบกับผู้ชายที่มีอายุเท่ากัน และการเพิ่มขึ้นอย่างมากของทั้งสองโรคหลังวัยหมดระดู (150, 151) บทบาทของ GPER ในการควบคุมการทำงานของหัวใจและหลอดเลือดได้รับการแสดงให้เห็นอย่างกว้างขวางโดยใช้ G-1 และรวมถึงการควบคุมความดันโลหิต การสร้างเส้นเลือดใหม่ การทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจ และการอักเสบ (152)

G-1 เช่น E2 กระตุ้นการคลายตัวของหลอดเลือดโดยส่วนใหญ่ผ่านการผลิตไนตริกออกไซด์ภายในหลอดเลือดหลายตัว (ของสัตว์ฟันแทะ สุกร และจากมนุษย์) และลดความดันโลหิตในหนูถีบจักร ซึ่งเป็นผลกระทบที่ไม่มีในหนู GPER KO (31, 71, 153–155) ในภาวะความดันโลหิตสูงที่ขึ้นกับเกลือร่วมกับความผิดปกติของ diastolic ในระยะแรก (หัวใจล้มเหลวโดยมีการดีดออกที่รักษาไว้) การใช้ mRen2.Lewis rat การรักษา G-1 เรื้อรังช่วยปรับปรุงการผ่อนคลายของกล้ามเนื้อหัวใจในสตรีที่รังไข่ไม่บุบสลายและตัดรังไข่ออก และลดการเจริญของกล้ามเนื้อหัวใจและผนังเซลล์ ความหนาในกรณีที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงความดันโลหิตอย่างเปิดเผย (156, 157) ผลการรักษาที่คล้ายกันของ G-1 เกิดขึ้นในหนูอายุ (158) และหนูที่มีความดันโลหิตสูงที่เกิดจาก AngII (159)

การรักษาด้วย G-1 (เป็นเวลา 2 สัปดาห์ที่อายุ 14 เดือน) ยังช่วยลดความดันโลหิตสูงในหนูตัวเมียที่มีการเจริญเติบโตจำกัดในมดลูก (เช่น น้ำหนักแรกเกิดต่ำ) ที่เกิดขึ้นเมื่ออายุมากขึ้น (160 ปี) นอกเหนือจากผลกระทบของ GPER agonism ผ่าน G-1 แล้ว G36 ยังป้องกันความดันโลหิตสูงที่เกิดจาก AngII ในหนูด้วยกลไกพิเศษที่เป็นผลมาจากการลดระดับของ Nox1 พร้อมกับการขาดการผลิตสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยาที่ตามมาซึ่งเกี่ยวข้องกับการหดตัวของหลอดเลือดที่เกิดจาก AngII และ ดังนั้นความดันโลหิตสูง (161) ในแบบจำลองหนูของคาร์ดิโอไมโอแพทีที่เป็นเบาหวาน ค่าเฉลี่ยความดันของหลอดเลือดแดง น้ำหนักหัวใจ และดัชนีความเสี่ยงต่อหลอดเลือดและหลอดเลือดหัวใจได้รับการปรับปรุงโดยการรักษา E2 และ G-1 โดยมีผลดีต่อสุขภาพของ E2 ที่ถูกยับยั้งโดย G15 (162) นอกเหนือจากความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดงแล้ว G-1 ยังมีประสิทธิภาพในการรักษาความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดงในปอด ย้อนกลับทั้งความผิดปกติของการทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจและโครงร่างในหนูเพศเมีย (163) และเพศผู้ (164) ที่ตัดรังไข่

ภาวะหลอดเลือดตีบตัน (Atherosclerosis) ซึ่งอาจนำไปสู่โรคหลอดเลือดหัวใจ เป็นผลมาจากระดับไขมันในเลือดสูงและภาวะการอักเสบเรื้อรัง G-1 ป้องกันการพัฒนาของหลอดเลือดผ่านการกระทำหลายอย่างทั้งในรูปแบบที่เกิดจากอาหาร (165) และแบบจำลองทางพันธุกรรม (166) ประการแรก G-1 ลดระดับคอเลสเตอรอลในพลาสมา (ดูด้านล่าง) (144) ประการที่สอง G-1 ทำให้เกิดความแตกต่างและยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดหัวใจ (167) ประการที่สาม G-1 ลดการอักเสบในรูปแบบหลอดเลือดแดงที่เกิดจากอาหารในหนู (165) สอดคล้องกับบทบาทต้านการอักเสบของ GPER หนู GPER KO แสดงการสะสมของเซลล์อักเสบที่เพิ่มขึ้นรวมถึงหลอดเลือดในหนูทั้งที่รังไข่ไม่บุบสลายและรังไข่ (165) ประการที่สี่ G-1 และ E2 กระตุ้นการผลิตไนตริกออกไซด์ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดของมนุษย์ (ทั้งถูกยับยั้งโดย G36) (165) และเพิ่มการขยายตัวของหลอดเลือด (166) ความผิดปกติของ endothelial และการผลิต NO ที่ลดลงเป็นจุดเด่นของหลอดเลือดและโรคหลอดเลือด (151, 168)

ต่อมไร้ท่อและเมแทบอลิซึม

สภาวะสมดุลของเมแทบอลิซึมถูกควบคุมแตกต่างกันในเพศชายและเพศหญิง (169, 170) โดยสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือนมีอัตราการเกิดโรคอ้วนและโรคเบาหวานต่ำกว่าเมื่อเทียบกับผู้ชายที่มีอายุเท่ากัน ผลการป้องกันเหล่านี้ซึ่งน่าจะเป็นผลมาจากฮอร์โมนเอสโตรเจนจะหายไปหลังจากหมดประจำเดือน (171, 172) ความแตกต่างทางเพศนี้รวมถึงผลของการกีดกันฮอร์โมนเอสโตรเจนก็มีอยู่ในหนูด้วยเช่นกัน (173, 174) การบำบัดทดแทนฮอร์โมนเอสโตรเจนในสตรีวัยหมดระดู เช่นเดียวกับหนูที่ถูกตัดรังไข่ สามารถบรรเทาการเพิ่มของน้ำหนักและผลกระทบทางเมตาบอลิซึมที่เกี่ยวข้อง (173–176)

การแสดงออกของ GPER สัมพันธ์กับน้ำหนักตัว การใช้พลังงาน และสภาวะสมดุลของกลูโคส นี่คือหลักฐานจากข้อเท็จจริงที่ว่าหนู GPER KO แสดงน้ำหนักตัวและความอ้วนที่เพิ่มขึ้น (ทั้งในคลังอวัยวะภายในและใต้ผิวหนัง) ภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ และการดื้อต่ออินซูลินและการแพ้น้ำตาลกลูโคส (153, 177–180) GPER ปรับเมแทบอลิซึมพื้นฐานนั้นสรุปได้จากความจริงที่ว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงในการบริโภคอาหารในสภาวะคงที่ทุกวันหรือกิจกรรมของหัวรถจักร แต่ค่าใช้จ่ายด้านพลังงานลดลงในหนู GPER KO ซึ่งสอดคล้องกับการสังเกตการแสดงออกของเนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาลที่ลดลงของยีน thermogenic แยกโปรตีน 1 และ 3-ตัวรับ adrenergic (177, 179) ที่น่าสนใจ แม้ว่าจะไม่มีความแตกต่างโดยรวมในการบริโภคอาหาร แต่หนู GPER KO เพศเมียกลับมีความไวต่ำกว่าต่อการยับยั้งการกินอาหารระยะสั้นของเลปตินและคอเลซิสโตไคนิน (179) สอดคล้องกับผลกระทบนี้ การรักษา G-1 ของหนูที่ตัดรังไข่ทำให้การบริโภคอาหารลดลงชั่วคราวอย่างเฉียบพลัน (181)

การใช้แบบจำลองของโรคอ้วนผ่านการกีดกันฮอร์โมนเอสโตรเจน (เช่น การตัดรังไข่) หรือการรับประทานอาหารที่มีไขมันสูง (HFD) การรักษา G-1 เรื้อรังหลังจากน้ำหนักเพิ่มขึ้นทำให้น้ำหนักและการสูญเสียเนื้อเยื่อไขมัน เพิ่มระดับของไขมันในเลือด และเพิ่มสูงขึ้น การใช้พลังงานโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงในการบริโภคอาหารหรือการเคลื่อนไหว (144) ในทำนองเดียวกัน ไม่พบการเปลี่ยนแปลงของมวลไม่ติดมันหรือความหนาแน่นของกระดูก/ปริมาณแร่ธาตุ ในเนื้อเยื่อไขมันทั้งสีขาวและสีน้ำตาล รวมทั้งกล้ามเนื้อโครงร่าง การรักษาด้วย G-1 จะเพิ่มการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการกำเนิดทางชีวภาพของไมโทคอนเดรียและการออกซิเดชันของกรดไขมัน ในขณะที่ลดการแสดงออกของยีนจำนวนมากที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ ภาวะขาดออกซิเจน และการสร้างเส้นเลือดใหม่ ( 144). สิ่งสำคัญ ตามที่สังเกตเห็นก่อนหน้านี้ (165) การรักษา G-1 ของหนูที่ตัดรังไข่ไม่ได้ทำให้เกิดภาวะมดลูกบีบตัว (144) เช่นเดียวกับการเสริมฮอร์โมนเอสโตรเจน (182)

หนู GPER KO ยังแสดงกลูโคสในพลาสมาที่สูงขึ้นและความไวของอินซูลินที่บกพร่องและความทนทานต่อกลูโคส ตลอดจนการหลั่งอินซูลินที่กระตุ้นกลูโคสและฮอร์โมนเอสโตรเจนที่บกพร่อง (177–179) ในแบบจำลองที่เกิดจากสเตรปโตโซโทซินของเบาหวานชนิดที่ 1 หนู GPER KO เพศเมียแสดงอินซูลินในตับอ่อนและปริมาณเซลล์ตับอ่อนที่ลดลงรวมถึงระดับน้ำตาลในเลือดที่สูงขึ้น (183) นอกเหนือจากการส่งเสริมการอยู่รอดของเกาะเล็กเกาะน้อย (183) การหลั่งอินซูลินที่เป็นสื่อกลางของ GPER ในเกาะเล็กเกาะน้อยที่แยกได้เพื่อตอบสนองต่อ E2 และ G-1 ซึ่งทั้งสองอย่างนี้ลดลงโดยการยับยั้ง GPER ด้วย G15 หรือในเกาะเล็กเกาะน้อยจากหนู GPER KO (184) ในที่สุด ovariectomized wild-type แต่ไม่ใช่หนู GPER KO ตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนแบบเฉียบพลันและเรื้อรังด้วยสภาวะสมดุลของกลูโคสที่ดีขึ้น เผยให้เห็นบทบาทของ GPER ในการทำงานของฮอร์โมนเอสโตรเจนในร่างกาย (178, 179)

แบบจำลองที่อธิบายไว้ข้างต้นยังส่งผลให้เกิดความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึม รวมถึงการดื้อต่ออินซูลินและการแพ้กลูโคส การรักษาด้วย G-1 ยังนำไปสู่การปรับปรุงสภาวะสมดุลของกลูโคส ซึ่งแสดงให้เห็นโดยการทดสอบความทนทานต่อกลูโคสและอินซูลิน และลดความเข้มข้นของกลูโคสและอินซูลินขณะอดอาหาร (144) การใช้การตัดรังไข่ สเตรปโตโซโตซิน และ HFD เพื่อสร้างแบบจำลองหนูที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ในวัยหมดระดูขั้นรุนแรง การศึกษาหนึ่งพบว่าการรักษาด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนและ G-1 ช่วยปรับปรุงระดับน้ำตาลในเลือดหลังอดอาหารและ HOMA-IR (การประเมินแบบจำลองสภาวะสมดุลสำหรับการดื้อต่ออินซูลิน) ด้วยผลที่เป็นประโยชน์ของฮอร์โมนเอสโตรเจนกลับกันโดย G15 (162) GPER ยังทำงานเพื่อเพิ่มการหลั่งอินซูลินในมนุษย์ได้แสดงให้เห็นในเกาะเล็กเกาะน้อยของตับอ่อนที่แยกได้จากผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 โดยที่การหลั่งอินซูลินที่กระตุ้นกลูโคสเพิ่มขึ้น ในขณะที่การหลั่งกลูคากอนและโซมาโตสแตตินลดลงเมื่อมีการกระตุ้น G-1 (185, 186) .

การกระทำของ GPER-Selective Ligand ในระบบอื่น

GPER แสดงออกมาและมีบทบาทหลายอย่างในผิวหนัง บทบาทของ GPER ในการสร้างเมลาโนเจเนซิสที่เกิดจากฮอร์โมนเอสโตรเจนบ่งชี้ว่าตัวดัดแปลง GPER สามารถค้นหาการใช้งานในเกลื้อนและความผิดปกติของเม็ดสีผิวอื่น ๆ (187, 188) ในการติดเชื้อที่ผิวหนังและเนื้อเยื่ออ่อนซึ่งเป็นผลมาจากเชื้อ Staphylococcus aureus G-1 ลดเนื้อร้ายในชั้นหนังแท้ลง โดยน่าจะเกิดจากการสะสมของนิวโทรฟิลโดยรวมลดลง และเพิ่มการกำจัดแบคทีเรียในกรณีที่ไม่มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียโดยตรง (189) ความแตกต่างทางเพศที่สังเกตได้และบทบาทของเอสโตรเจนในการรักษาบาดแผล (190, 191) พร้อมกับการรักษาที่ลดลงในหนู GPER KO (R. Ko, O. Davidson, K. Ahmed, R. Clark, J. Brandenburg, et al., ผลลัพธ์ที่ไม่ได้เผยแพร่) แนะนำโอกาสเพิ่มเติมสำหรับการรักษาด้วย GPER agonist ในสภาพผิวและการรักษาบาดแผล

เกี่ยวกับระบบตับและทางเดินน้ำดี เอสโตรเจนมีหน้าที่หลายอย่างทั้งในตับและถุงน้ำดี ปกป้องการทำงานของตับและลดอาการตับอักเสบในขณะที่ส่งเสริมการก่อตัวของนิ่ว Estrogen และ genistein บางส่วนผ่าน GPER ปกป้องเซลล์ตับจากความผิดปกติของไมโทคอนเดรียและการสะสมของไตรกลีเซอไรด์ (192) DHEA ผ่านการเปลี่ยนเป็นเอสโตรเจนซึ่งทำหน้าที่ผ่าน GPER ลดอาการ steatohepatitis ที่ไม่มีแอลกอฮอล์ของ murine (47) การก่อตัวของนิ่วในถุงน้ำดีที่ส่งเสริมฮอร์โมนเอสโตรเจนเกี่ยวข้องกับทั้ง GPER และ ER โดยมีเส้นทางการตกผลึกของคอเลสเตอรอลที่แตกต่างกันสำหรับตัวรับสองตัวที่อธิบายไว้ (193) นอกจากนี้ ในหนู GPER KO การก่อตัวของนิ่วในถุงน้ำดีหายไป ในขณะที่มันเพิ่มขึ้นโดยการรักษาหนูป่าที่มีเอสโตรเจนและ G-1 (193, 194) ในทางกลับกัน การก่อตัวของนิ่วในถุงน้ำดีลดลงเมื่อเลือก GPER antagonists เช่น G36 analog, CIMBA ซึ่งบ่งชี้ว่าการกำหนดเป้าหมาย GPER กับ antagonists อาจแสดงถึงโอกาสในการรักษาโรคนี้ (110)

ในระบบทางเดินอาหาร G-1 ลดการทำงานของมอเตอร์ (กล่าวคือ การหดตัวของกล้ามเนื้อและการเคลื่อนไหว) ความเจ็บปวดของอวัยวะภายใน (195, 196) และการบาดเจ็บที่กลับคืนสู่สภาพเดิมหลังจากลำไส้ขาดเลือด/การกลับคืนผ่านการบาดเจ็บของเซลล์ลำไส้ใหญ่ใต้ห้องใต้ดินที่ลดลง (197) G-1 ยังลดอัตราการตายและความเสียหายของเนื้อเยื่อในรูปแบบของโรคโครห์น (198) และการเปิดใช้งาน GPER ยังลดการอักเสบของลำไส้ในรูปแบบของลำไส้ใหญ่อักเสบเฉียบพลัน ส่งผลให้การทำงานของสิ่งกีดขวางเยื่อเมือกในลำไส้ดีขึ้น (199, 200) การแสดงออกของ GPER ในลำไส้ดูเหมือนจะเพิ่มขึ้นในโรค Crohn (198), ลำไส้ใหญ่อักเสบเป็นแผล (201) และอาการลำไส้แปรปรวน (202)

GPER ควบคุมการทำงานของไตหลายด้าน รวมถึงหลอดเลือดแดงไตและหลอดเลือดแดงระหว่างหลอดเลือด (203, 204) เอสโตรเจนและ G-1 ผ่านการเปิดใช้งาน GPER กระตุ้นกิจกรรม H บวก - ATPase ในเซลล์ intercalated ท่อไต (205) และควบคุม Na บวกการขับถ่ายในร่างกาย (206) Icariin ซึ่งเป็น GPER agonist ปกป้องเซลล์ไตจากการตายของเซลล์ (207) และในโรคไตที่มีความดันโลหิตสูง G-1 ลดโปรตีนในปัสสาวะ โดยไม่เกิดการเปลี่ยนแปลงของความดันโลหิต (208, 209) G-1 ยังลดการบาดเจ็บของเซลล์ไตอันเป็นผลจากการรักษาด้วย methotrexate (210) ที่น่าสนใจคือ หนู GPER KO แสดงการเกิดพังผืดของไตและโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุที่ลดลงอย่างมาก ซึ่งน่าจะผ่านการควบคุมของ Nox1 ดังที่สังเกตได้ในหัวใจและหลอดเลือด ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทการรักษาสำหรับ GPER antagonists ในโรคไตเรื้อรัง (161, 211)

ผลที่เป็นประโยชน์หลายอย่างของฮอร์โมนเอสโตรเจนในเนื้อเยื่อและโรคที่ไม่เกี่ยวกับการสืบพันธุ์ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับฤทธิ์ต้านการอักเสบที่อย่างน้อยก็มีบางส่วนที่สื่อกลางผ่าน GPER ซึ่งแสดงออกในวงกว้างในเซลล์ภูมิคุ้มกัน (145) สอดคล้องกับสิ่งนี้ หนู GPER KO แสดงการอักเสบที่เพิ่มขึ้นในหลายๆ รุ่น (135, 165, 177, 179, 212) ในขณะที่การให้ G-1 ลดการอักเสบในหลายๆ รุ่นของหนู รวมทั้งการแพ้ของปอดที่มีการตอบสนองมากเกินไปของทางเดินหายใจ (213) โรคอ้วนและเบาหวานเรื้อรัง (144) โรคลำไส้อักเสบ (198, 214) และโรคทางระบบประสาทเรื้อรัง (212, 215–218) ในการดำเนินการดังกล่าว G-1 ส่งเสริมการผลิตไซโตไคน์ต้านการอักเสบ IL-10 ในเซลล์ Th17 (219, 220) และลดการผลิตไซโตไคน์ที่เกิดจากไลโปโพลีแซคคาไรด์ในแมคโครฟาจ (217) กิจกรรม GPER ยังเพียงพอที่จะปกป้องพัฒนาการของทารกในครรภ์และความมีชีวิตของทารกแรกเกิดในช่วงเวลาของการติดเชื้อของมารดาและการอักเสบของรก ซึ่งแนะนำแนวทางการรักษาผ่าน G-1 (221)

GPER มีบทบาทอย่างกว้างขวางในระบบประสาทส่วนกลางและส่วนปลาย ดังที่แสดงให้เห็นโดยชุดของการป้องกัน G-1 ในโรคทางระบบประสาท/ความเสื่อมของระบบประสาทแบบเฉียบพลันและเรื้อรัง (218) ในแบบจำลองเส้นโลหิตตีบหลายเส้น (สมองอักเสบจากภูมิต้านตนเองจากการทดลอง) G-1 ช่วยลดความรุนแรงและชะลอการเริ่มแสดงอาการผ่านการลดปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกัน (212, 217) ในแบบจำลองของโรคอัลไซเมอร์และพาร์กินสันและหลังจากการบาดเจ็บที่สมอง G-1 ได้ปรับปรุงการวัดการทำงานของระบบประสาทหลายส่วนโดยการลดการอักเสบของระบบประสาท (222–225) ในแบบจำลองการบาดเจ็บที่สมองและไขสันหลังบาดแผล G-1 ให้การป้องกัน (223, 226, 227) ในแบบจำลองโรคหลอดเลือดสมอง G-1 ลดขนาดของกล้ามเนื้อ การซึมผ่านของสิ่งกีดขวางระหว่างเลือดและสมอง และการกดภูมิคุ้มกันที่เกิดจากโรคหลอดเลือดสมอง (228–232) ผ่านการปรับปรุงการส่งสัญญาณการอยู่รอดของเซลล์ประสาท (228, 233) และปรับปรุงการทำงานของหลอดเลือดขนาดเล็กในสมอง (231) การฟื้นฟู autophagy ใน astrocytes (234) หรือยับยั้ง TL4-การอักเสบของ microglial ที่เป็นสื่อกลาง (229) การเปิดใช้งาน GPER ด้วย G-1 ยังแสดงผลยากล่อมประสาทและวิตกกังวล (81, 235) ซึ่งสนับสนุนโดยการศึกษาในหนู GPER KO (236) การรับรู้ การเรียนรู้ ความจำ และผลกระทบทางพฤติกรรมอื่นๆ (เช่น lordosis) ยังสัมพันธ์กับ GPER ผ่านการกระทำของ G-1 (222, 224, 237–241)

บทสรุปและทิศทางในอนาคต
นับตั้งแต่การทบทวนเภสัชวิทยาของ GPER ครั้งล่าสุดในปี 2558 (7) ความก้าวหน้าที่สำคัญในการทำความเข้าใจการทำงานของ GPER และการประยุกต์ใช้ศักยภาพของลิแกนด์ที่กำหนดเป้าหมาย GPER (ทั้งตัวเอกและตัวต้าน) สารประกอบธรรมชาติและสารสังเคราะห์ชนิดใหม่ได้รับการระบุว่าเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาและสารต้าน GPER ซึ่งแนะนำบทบาทของ GPER ในผลประโยชน์ของไฟโตเอสโตรเจน ตลอดจนผลที่เป็นอันตรายของตัวทำลายต่อมไร้ท่อ การระบุอย่างต่อเนื่องของการดำเนินการและการประยุกต์ใช้ GPER ใหม่ ซึ่งแสดงให้เห็นบ่อยครั้งผ่านการใช้ลิแกนด์ที่กำหนดเป้าหมาย GPER ในแทบทุกระบบของร่างกาย แสดงถึงโอกาสในการพัฒนาการรักษาของลิแกนด์เป้าหมายดังกล่าว และความจำเป็นในการประเมินผลกระทบ GPER ของยาในปัจจุบันและที่กำลังพัฒนา . ด้วยความก้าวหน้าของ G-1 สู่การทดลองทางคลินิกระยะที่ I/II ในปี 2020 สำหรับมะเร็งระยะลุกลาม (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516) และโอกาสที่น่าสนใจเกี่ยวกับความผิดปกติของเมตาบอลิซึมและหลอดเลือดหัวใจ ไต และ โรคตับและทางเดินน้ำดี ไม่ต้องพูดถึงโรคภูมิคุ้มกัน ระบบประสาท ระบบทางเดินอาหาร และโรคติดเชื้อ สารประกอบที่มีเป้าหมายเป็น GPER อาจพบการใช้อย่างกว้างขวางในเภสัชตำรับ

คำชี้แจงการเปิดเผยข้อมูล

ผู้เขียนเป็นผู้ประดิษฐ์สิทธิบัตรของสหรัฐอเมริกาที่เกี่ยวข้องกับสารประกอบคัดเลือก GPER (7,875,721 และ 8,487,100) และการใช้งาน (10,251,870; 10,471,047; 10,561,648; 10,682,341; และ 10,980,785) ซึ่งได้รับอนุญาตจาก Sandia Biotech, GPER G{ {22}} การพัฒนา กลุ่มและ Linnaeus Therapeutics ผู้เขียนมีสิทธิ์ได้รับค่าลิขสิทธิ์ตามนโยบายของมหาวิทยาลัยสำหรับนักประดิษฐ์ แต่ไม่มีส่วนได้เสียในบริษัทที่ออกใบอนุญาตใดๆ

กิตติกรรมประกาศ

เราขอขอบคุณทุกท่านที่ให้ความรู้ในด้านนี้ และขออภัยผู้ที่ไม่สามารถอ้างอิงผลงานได้เนื่องจากข้อจำกัดด้านความยาว ผู้เขียนได้รับการสนับสนุนจากสถาบันสุขภาพแห่งชาติ R01 มอบทุน CA127731, CA163890 และ CA194496; คลินิกฟอกไต อิงค์; ศูนย์ความเป็นเลิศด้านการวิจัยทางชีวการแพทย์ในการตรวจเลือดอัตโนมัติ การอักเสบ และเมแทบอลิซึม (P20 GM121176); และศูนย์มะเร็งครบวงจรแห่งมหาวิทยาลัยนิวเม็กซิโก (P30 CA118100)

วรรณคดีที่อ้างถึง

1. Santoro N, Epperson CN, แมทธิวส์ เอสบี 2558.อาการวัยทองและการจัดการ.ต่อมไร้ท่อ. เมตาบ คลิน. เหนือ น. 44:497–515

2. Mehta J, Kling JM, Manson JE. 2564. ความเสี่ยง ประโยชน์ และรูปแบบการรักษาของการรักษาด้วยฮอร์โมนวัยหมดระดู: แนวคิดปัจจุบัน. ด้านหน้า. ต่อมไร้ท่อ 12:564781

3. ภาคเหนือ สังคมวัยหมดประจำเดือน ฮอร์โมนเธอ. ที่ปรึกษางบตำแหน่ง แผงหน้าปัด. 2018 คำชี้แจงตำแหน่งการบำบัดด้วยฮอร์โมนปี 2017 ของ The North American Menopause Society วัยหมดระดู 25:1362–87

4. McDonnell DP, Wardell SE, Chang CY, Norris JD พ.ศ. 2564 การบำบัดต่อมไร้ท่อในยุคต่อไปสำหรับมะเร็งเต้านม เจ. คลิน. ออนคอล. 39:1383–88

5. เฮนส์ CN, Wardell SE, McDonnell DP พ.ศ. 2564 การรักษาที่กำหนดเป้าหมายตัวรับเอสโตรเจนในปัจจุบันและที่เกิดขึ้นใหม่สำหรับการรักษามะเร็งเต้านม บทความ Biochem 65:985–1001

6. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA และอื่นๆ 2549. สหภาพเภสัชวิทยาระหว่างประเทศ. LXIV ตัวรับเอสโตรเจน ฟาร์มาคอล วว. 58:773–81

7. Prossnitz ER, อาร์เทอร์เบิร์น เจ.บี. 2558. สหภาพเภสัชวิทยาพื้นฐานและคลินิกระหว่างประเทศ. เอ็กซ์ซีวีไอ. ตัวรับเอสโตรเจนคู่โปรตีน G และโมดูเลเตอร์ทางเภสัชวิทยาของมัน ฟาร์มาคอล วว. 67:505–40

8. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. 2021 Estetrol: ทางเลือกใหม่สำหรับการคุมกำเนิด เจ. คลิน. ยา 10:5625

9. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS และอื่นๆ 2552. สารเคมีก่อกวนต่อมไร้ท่อ: คำแถลงทางวิทยาศาสตร์ของสมาคมต่อมไร้ท่อ ต่อมไร้ท่อ วว. 30:293–342

10. Lorand T, Vigh E, Garai J. 2010. การกระทำของฮอร์โมนของสารประกอบเอสโตรเจนที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ที่ได้จากพืชและมานุษยวิทยา: ไฟโตเอสโตรเจนและซีโนเอสโตรเจน สกุลเงิน ยา เคมี 17:3542–74

11. Frye CA, Bo E, Calamandrei G, Calza L, Dessi-Fulgheri F และอื่น ๆ 2555. สารก่อกวนต่อมไร้ท่อ: การทบทวนแหล่งที่มา ผลกระทบ และกลไกของการกระทำต่อพฤติกรรมและระบบต่อมไร้ท่อ J. Neuroendocrinol. 24:144–59

12. Song S, Guo Y, Yang Y, Fu D. 2022. ความก้าวหน้าในการเกิดโรคและกลยุทธ์การรักษาโรคกระดูกพรุน ฟาร์มาคอล เธอ 237:108168

13. Yang F, Li N, Gaman MA, Wang N. 2021. Raloxifene มีผลดีต่อระดับไขมันในสตรี โดยอธิบายถึงผลดีต่อความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด: การวิเคราะห์อภิมานของการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม ฟาร์มาคอล ความละเอียด 166:105512

14. นาบีวา เอ็น Fasching PA 2564 การรักษาต่อมไร้ท่อสำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมกลับมาอีกครั้ง—ประวัติ มาตรฐานการดูแล และความเป็นไปได้ในการปรับปรุง กรกฎ 13:5643

15. Wehling M. 1994. การกระทำของ nonnomic ของฮอร์โมนสเตียรอยด์ แนวโน้มต่อมไร้ท่อ เมตาบ 5:347–53

For more information:1950477648nn@gmail.com