ภาพรวมของโครงสร้างโปรตีน D7 และบทบาททางสรีรวิทยาในการป้อนเลือด Nematocera ตอนที่ 1

สรุปง่ายๆ:

เวกเตอร์เป็นสิ่งมีชีวิตที่สามารถแพร่เชื้อโรคที่ติดเชื้อจากโฮสต์หนึ่ง (มนุษย์หรือสัตว์) ไปยังอีกโฮสต์หนึ่ง พาหะนำโรคหลายชนิด (รวมถึงยุง แมลงวันทราย และเห็บ) มีลักษณะร่วมกันอย่างหนึ่งคือ พวกมันเป็นสัตว์ขาปล้องที่ดูดเลือด (เม็ดเลือด) ทุกครั้งที่พวกมันกัดโฮสต์ที่มีกระดูกสันหลัง การบาดเจ็บที่ผิวหนังและหลอดเลือดจะกระตุ้นการตอบสนองหลายอย่างที่อาจนำไปสู่การหยุดชะงักของการไหลเวียนของเลือดไปยังส่วนปากของพวกมัน และทำให้โฮสต์รับรู้เนื่องจากอาการคันและความเจ็บปวด อย่างไรก็ตาม น้ำลายของพวกมันมีค็อกเทลของโมเลกุลที่สามารถต่อต้านการตอบสนองของโฮสต์เหล่านี้ (การห้ามเลือด การอักเสบ และภูมิคุ้มกัน) ทำให้พวกมันสามารถกินอาหารได้สำเร็จ

หลายครั้งเชื้อโรคที่พวกมันส่งจะถูกฉีดเข้าไปในโฮสต์ด้วยน้ำลาย ดังนั้น การทำความเข้าใจเกี่ยวกับองค์ประกอบของน้ำลายพาหะจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการศึกษาชีววิทยาและความสามารถในการพาหะนำโรค ตลอดจนเสนอวิธีการใหม่ๆ ในการควบคุมโรคที่แพร่เชื้อ (รวมถึงตัวเลือกวัคซีนใหม่) ในบรรดาตระกูลโปรตีนในน้ำลายที่สำคัญ ได้แก่ D7 ซึ่งแสดงออกอย่างมากมายใน Diptera ที่ดูดเลือดและเกี่ยวข้องกับโปรตีนที่จับกับกลิ่น (OBP) ในระยะไกล ที่นี่ เราให้การทบทวนอย่างละเอียดเกี่ยวกับโครงสร้าง หน้าที่ และวิวัฒนาการของโปรตีน D7 โดยอภิปรายว่าการทำซ้ำและการดัดแปลงของยีนในโดเมนที่คล้าย OBP นำไปสู่การเพิ่มและการสูญเสียการทำงานในสายพันธุ์ Diptera ของเม็ดเลือดที่แตกต่างกันอย่างไร

เชื้อโรคที่ติดเชื้อสามารถทำให้เกิดการติดเชื้อได้ และระบบภูมิคุ้มกันมีหน้าที่ในการป้องกันเชื้อโรคเหล่านี้และป้องกันไม่ให้เกิดการติดเชื้อ ระบบภูมิคุ้มกันมีบทบาทสำคัญในการระบุและทำลายเชื้อโรค เชื้อโรคที่ติดเชื้อกระตุ้นให้ระบบภูมิคุ้มกันผลิตแอนติบอดีและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของเซลล์ที่ป้องกันการติดเชื้อซ้ำ

อย่างไรก็ตาม เชื้อโรคบางชนิดสามารถเลี่ยงหรือลดกลไกการป้องกันของระบบภูมิคุ้มกัน ทำให้ภูมิคุ้มกันลดลงและเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อ ตัวอย่างเช่น เอชไอวีสามารถโจมตีเซลล์ CD4 บวกทีเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน ขัดขวางการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันและทำให้ติดเชื้อได้ง่ายขึ้น

นอกจากนี้ ภูมิคุ้มกันที่อ่อนแออาจทำให้การติดเชื้อบางอย่างรุนแรงขึ้นและรักษาได้ยาก ดังนั้นการทำความเข้าใจความสัมพันธ์ระหว่างเชื้อโรคที่ติดเชื้อและภูมิคุ้มกันจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการป้องกันและรักษาโรคติดเชื้อ จากมุมมองนี้ เราจำเป็นต้องปรับปรุงภูมิคุ้มกัน Cistanche สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกันได้อย่างมาก โพลีแซคคาไรด์ในเนื้อสัตว์สามารถควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ ปรับปรุงความสามารถในการรับความเครียดของเซลล์ภูมิคุ้มกัน และเพิ่มฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียของเซลล์ภูมิคุ้มกัน

คลิก cistanche tubulosa ซื้อ

เชิงนามธรรม:

แต่ละครั้งที่แมลงกัดสัตว์ที่มีกระดูกสันหลัง การบาดเจ็บที่ผิวหนังและหลอดเลือดที่เกิดจากการเจาะจะกระตุ้นการตอบสนองต่างๆ รวมถึงการห้ามเลือด การอักเสบ และภูมิคุ้มกัน ชุดของการตอบสนองที่ซ้ำซ้อนและเชื่อมโยงกันนี้จะทำให้เลือดแข็งตัว อาการคัน และความเจ็บปวดในท้ายที่สุด ซึ่งนำไปสู่การรับรู้ของโฮสต์ ส่งผลให้การป้อนอาหารหยุดชะงักในกรณีที่ดีที่สุด อย่างไรก็ตามน้ำลายของสัตว์ขาปล้องที่เป็นเม็ดเลือดประกอบด้วยค็อกเทลโมเลกุลที่ซับซ้อนซึ่งมีความสำคัญต่อความสำเร็จของการให้อาหารเลือด

ในบรรดาตระกูลโปรตีนสำคัญที่อธิบายไว้ในน้ำลายของสัตว์ขาปล้องดูดเลือด ได้แก่ D7 ซึ่งแสดงออกมาอย่างมากมายใน Nematocera ที่ดูดเลือด โปรตีน D7 มีความเกี่ยวข้องอย่างห่างเหินกับโปรตีนที่จับกับกลิ่นของแมลง (OBP) และถึงแม้จะมีความเป็นเอกลักษณ์ของลำดับที่ต่ำ การสังเกตความคล้ายคลึงกันของโครงสร้างก็นำไปสู่ข้อเสนอแนะที่เหมือนกับ OBPs พวกมันควรจับ/แยกสารประกอบที่ไม่ชอบน้ำขนาดเล็ก สมาชิกของตระกูลนี้แบ่งออกเป็นรูปแบบสั้นและรูปแบบยาว โดยมีโดเมนคล้าย OBP หนึ่งหรือสองโดเมนตามลำดับ ที่นี่ เราให้การทบทวนโครงสร้างและหน้าที่ของโปรตีน D7 โดยอภิปรายว่าการทำซ้ำของยีนและการดัดแปลงบางอย่างในโดเมนที่คล้าย OBP ของพวกมันในระหว่างการวิวัฒนาการนำไปสู่การเพิ่มและการสูญเสียการทำงานระหว่างสายพันธุ์ Diptera ของเม็ดเลือดที่แตกต่างกันอย่างไร

คำสำคัญ:

โปรตีน D7; โปรตีนที่จับกับกลิ่น ชีววิทยาเวกเตอร์ โลหิต; น้ำลายเวกเตอร์; ห้ามเลือด; การอักเสบ

1. บทนำ

โรคที่มีพาหะนำโรคค่อนข้างหลากหลายในแง่ของอาการ ลักษณะเฉพาะ สาเหตุและพาหะของโรค แม้จะมีความหลากหลายนี้ ลักษณะทั่วไปที่ใช้ร่วมกันโดยพาหะที่รู้จักส่วนใหญ่ก็คือข้อเท็จจริงที่ว่าพวกมันเป็นสัตว์ขาปล้องที่มีเม็ดเลือด ความสามารถในการกินเลือดทำให้เกิดความท้าทายมากมาย รวมถึงความสามารถในการค้นหาโฮสต์ เจาะผิวหนังและหาแหล่งเลือด ดูดเลือดเพื่อย่อยในภายหลัง และจัดการกับความเครียดออกซิเดชันที่เกิดจากการย่อยอาหาร (ดูใน [1–3] ).

แต่ละครั้งที่แมลงกัดสัตว์ที่มีกระดูกสันหลัง การบาดเจ็บที่ผิวหนังและหลอดเลือดจะกระตุ้นการตอบสนองต่างๆ รวมถึงการห้ามเลือด การอักเสบ และภูมิคุ้มกัน [1,2,4–8] กระบวนการทางชีววิทยาที่ซับซ้อนและซ้ำซ้อนเหล่านี้เชื่อมโยงกันและสามารถแพร่กระจายได้เนื่องจากการผลิต/การหลั่งของสื่อกลางหลายชั้น รวมถึงไอโคซานอยด์ ไบโอเจนิกเอมีน การแข็งตัว และปัจจัยเสริม

ในสถานที่นั้นพวกมันจะทำให้การไหลเวียนของเลือดไปยังส่วนปากของสัตว์ขาปล้องเม็ดเลือดหยุดชะงัก (เนื่องจากการหดตัวของหลอดเลือด การรวมตัวของเกล็ดเลือด และการแข็งตัวของเลือด) และกระตุ้นการรับรู้ของโฮสต์ (เนื่องจากอาการคันและความเจ็บปวด) อย่างไรก็ตาม น้ำลายของสัตว์ขาปล้องที่ป้อนเลือดประกอบด้วยโมเลกุลที่ซับซ้อนและซ้ำซ้อนพอๆ กัน ซึ่งสามารถต่อต้านการป้องกันโฮสต์ซึ่งมีบทบาทสำคัญในความสำเร็จของเม็ดเลือด (ทบทวนใน [1,2,4–8]) ตามที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้โดย Ribeiro สัตว์ขาปล้องเม็ดเลือดเป็น "เข็มฉีดยาที่มีชีวิต" และน้ำลายของพวกมันยังคงเป็นแหล่งของโมเลกุลที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่ค่อนข้างไม่ได้ใช้ [4]

มีรายงานการปรากฏตัวของโมเลกุลสารต้านการแข็งตัวของเลือดในน้ำลายของสัตว์ขาปล้องเม็ดเลือดเป็นครั้งแรกเมื่อต้นศตวรรษที่แล้ว [9,10] และการสาธิตความสำคัญของการหลั่งน้ำลายในการให้อาหารเลือดได้รับการเสนอครั้งแรกในทศวรรษที่ 800 [11–13] . ถึงกระนั้น ส่วนประกอบของน้ำลายและหน้าที่เฉพาะของส่วนประกอบต่างๆ ยังเข้าใจได้ไม่ดีนัก การใช้การหาลำดับเบสและโปรตีโอมิกส์ขนาดใหญ่ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมาทำให้เข้าใจองค์ประกอบของน้ำลายได้ดีขึ้น แต่ยังเผยให้เห็นถึงความซับซ้อนและทราบว่ามีน้อยเพียงใด [2,14] เนื่องจาก hematophagy เกิดขึ้นอย่างอิสระหลายครั้งระหว่างการวิวัฒนาการของสัตว์ขาปล้อง วิธีมากมายในการจัดการกับความท้าทายที่เกิดจากพฤติกรรมนี้จึงปรากฏอยู่ในกลุ่มแมลงต่างๆ หรือแม้กระทั่งในสกุลเดียวกันที่นำไปสู่ความหลากหลายของรายการโปรตีนเพื่อต่อต้านการป้องกันโฮสต์ การกัด [2,4,5,7,15,16].

ในบรรดาตระกูลโปรตีนสำคัญที่อธิบายจนถึงตอนนี้ในน้ำลายของสัตว์ขาปล้องดูดเลือด ได้แก่ D7 ซึ่งแสดงออกอย่างมากมายใน Diptera ของเม็ดเลือด [17–19] และเกี่ยวข้องอย่างห่างเหินกับโปรตีนที่จับกลิ่น (OBP)/ โปรตีนที่จับฟีโรโมน (PBP) .

ในแมลง OBPs โดยทั่วไปมีตั้งแต่ 100 ถึง 160 ตกค้าง แต่เท่าที่สังเกตสำหรับสมาชิกบางตัวที่อยู่ในวงศ์ย่อย "ผิดปรกติ/สองโดเมน" หรือ "บวก C" ที่อธิบายไว้ใน Diptera นั้นสามารถมีกรดอะมิโนได้มากถึง 300 ตัว [20–22 ]. พวกมันมีอยู่ในลำดับที่หลากหลายและจำนวนของยีน OBP ที่มีคำอธิบายประกอบนั้นแตกต่างกันไปมากตามสายพันธุ์ที่แตกต่างกัน เช่นเดียวกับลำดับกรดอะมิโน

อย่างไรก็ตาม ซีสเทอีนของพวกมันได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างสูง—คลาสสิกคือ 6 แม้ว่าตัวเลขนี้อาจแปรผันตั้งแต่ 4 ในลบ C OBPs ถึง 8 ในบวก OBPs จนถึง 9 หรือ 10—อยู่ในตำแหน่งภายในสายพอลิเปปไทด์ที่มีระยะห่างเฉพาะระหว่างบางส่วนของ [20,21] ,23]. แตกต่างจาก OBPs สัตว์มีกระดูกสันหลังซึ่งเป็นโปรตีนทั้งหมดที่อยู่ในตระกูล lipocalins superfamily (SCOP: 3001332) OBPs ของแมลงถูกจัดประเภทเป็นโปรตีนทั้งหมดและอยู่ใน superfamily ฟีโรโมน/กลิ่นที่จับกับกลิ่น (SCOP ID: 4000957) แม้จะมีเอกลักษณ์ของลำดับต่ำระหว่างสมาชิก แต่ OBPs แบบดั้งเดิมของแมลงมีโครงสร้างตติยภูมิที่มีลักษณะพิเศษมาก โดย6 -โดยปกติแล้วเอนริเก้จะเสถียรด้วยพันธะไดซัลไฟด์ 3 พันธะที่ก่อตัวเป็นโพรงยึดเกาะ (รูปที่ 1A) ล้อมรอบด้วยสารตกค้างที่ไม่ชอบน้ำ [20,24–26 ]. จำนวนมหาศาลและความหลากหลายของโครงสร้างหลัก ในขณะที่ยังคงรักษาสถาปัตยกรรมโดยรวมไว้ ทำให้พวกมันมีความหลากหลายมากในแง่ของลิแกนด์ แต่ทั้งหมดมีลักษณะที่เหมือนกันอย่างหนึ่ง: ความสามารถ/ศักยภาพของพวกมันในการจับโมเลกุลที่ไม่ชอบน้ำขนาดเล็ก

อย่างไรก็ตาม โปรตีน D7 ถูกจำกัดไว้เฉพาะ Nematocera ที่ป้อนเลือด ซึ่งพวกมันจะแสดงออกอย่างล้นเหลือในต่อมน้ำลายของพวกมัน สมาชิกของตระกูลนี้จัดอยู่ใน (1) รูปแบบสั้น (D7S) หรือที่เรียกว่า D7 ที่เกี่ยวข้องกัน (D7r) โดยมีน้ำหนักโมเลกุลประมาณ 15–17 kDa ซึ่งมีโดเมนคล้าย OBP หนึ่งโดเมน (รูปที่ 1B); (2) รูปแบบยาว (D7L) ที่มีน้ำหนักโมเลกุลประมาณ 30–38 kDa ประกอบด้วยโดเมน OBP สองตัว (รูปที่ 1C) ตามที่เสนอครั้งแรกโดยArcàและเพื่อนร่วมงาน [27] และต่อมาสังเกตโดย X-ray diffraction crystallography [7,28–30] แม้จะมีความคล้ายคลึงกันในลำดับต่ำกับ OBPs แต่สถาปัตยกรรมโดเมนโปรตีน D7 ก็คล้ายกับ OBPs มาก ประกอบด้วย - เอนริเก้ (โดยทั่วไปคือ 7–8 -เอนริเก้ แต่แทนที่จะเป็น 6) กลายเป็นกระเป๋าที่ไม่ชอบน้ำ (รูปที่ 1B, C) ที่เหมาะสมในการจับโมเลกุลที่ไม่ชอบน้ำ ดังที่จะกล่าวถึงด้านล่าง

โปรตีน D7 ส่วนใหญ่ที่พบในน้ำลายของ Diptera ที่ดูดเลือด ซึ่งทำหน้าที่เป็นโมเลกุลต้านการห้ามเลือดและ/หรือต้านการอักเสบ ช่วยในการป้อนเลือด ในรายงานฉบับนี้ เราได้ให้การตรวจสอบที่ครอบคลุมเกี่ยวกับ D7 และ D7-เช่น โครงสร้างโปรตีน หน้าที่ และวิวัฒนาการ โดยเปรียบเทียบบางแง่มุมกับสัตว์ขาปล้อง OBP และตระกูลโปรตีนอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับสรีรวิทยาของเวกเตอร์

2. D7s: จากคำอธิบายของยีนตัวแรกไปจนถึงเบาะแสเกี่ยวกับความหลากหลาย การแพร่กระจาย และหน้าที่

ยีนตัวแรกที่เข้ารหัสโปรตีน D7 ถูกแยกและอธิบายในปี 1991 ใน Aedes aegypti [31] ซึ่งแสดงให้เห็นอย่างมากมายและแสดงออกเฉพาะในต่อมทำน้ำลายของเพศหญิงที่ผลิตโปรตีน 37 kDa การผสมพันธุ์ในแหล่งกำเนิดโดยใช้ต่อมน้ำลายตัวเมียที่ผ่าพิสูจน์ด้วยแอนติเซนส์อาร์เอ็นเอสำหรับพื้นที่เข้ารหัสของยีนนี้ เผยให้เห็นว่าการแสดงออกของมันส่วนใหญ่อยู่ในกลีบด้านข้างส่วนปลายและส่วนตรงกลาง ซึ่งเป็นบริเวณที่มีความแตกต่างเป็นอย่างดีในเพศหญิง (เม็ดเลือด) เมื่อเปรียบเทียบกับเพศชาย (ไฟโตฟาโกส) ซึ่งบ่งชี้ว่าผลิตภัณฑ์ของตนมีแนวโน้มที่จะเกี่ยวข้องกับการให้เลือด ต่อมา ในการศึกษาบุกเบิกที่มีเป้าหมายเพื่อระบุยีนที่แสดงออกเฉพาะในต่อมน้ำลายของยุงก้นปล่องและผลิตภัณฑ์ที่มีเปปไทด์ส่งสัญญาณ ได้ทำการแยก cDNA หกรายการ

พวกมันสามตัวแสดงออกมาอย่างล้นเหลือในต่อมน้ำลายตัวเมีย ทรานสคริปต์ที่เข้ารหัสคล้ายกันแต่สั้นกว่ากับ Aedes aegypti D7 ที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ บ่งชี้ว่านี่คือตระกูลโปรตีนชนิดใหม่ ทั้งสามสอดคล้องกับโดเมน Aedes D7 C-terminal อย่างสมบูรณ์ ดังนั้นจึงได้รับการตั้งชื่อว่า D7-relevant proteins (D7r): D7r1–D7r3 [32] ในทำนองเดียวกัน พวกมันแสดงออกมาในกลีบข้างส่วนปลายของผู้หญิง แม้ว่าจะมีเพียงอันเดียว (D7r1) ที่แสดงออกมาในกลีบตรงกลางเช่นกัน [32]

ไม่กี่ปีต่อมา D7r (D7r4) ตัวที่สี่ก็ถูกพบในต่อมน้ำลายของยุงก้นปล่อง Anopheles gambiae และแสดงให้เห็นว่าอยู่ใกล้กับอีกสามรูปแบบที่ก่อตัวเป็นกระจุกบนโครโมโซม 3R [27] เมื่อวางแนวกัน ข้อความถอดเสียงทั้ง 4 นี้มีความคล้ายคลึงกันระหว่าง 53 ถึง 73 เปอร์เซ็นต์ และที่สำคัญที่สุดคือ มีความคล้ายคลึงกันในระดับต่ำกับ OBPs และโปรตีนที่จับกับฟีโรโมน (PBP) แต่ซิสเทอีนทั้ง 4 ของพวกมันอยู่ในตำแหน่งอนุรักษ์ที่เกี่ยวข้องกับสายอากาศ และ OBP ที่ไม่ใช่เสาอากาศ แม้จะมีความคล้ายคลึงกันของลำดับต่ำ แต่การคาดคะเนโครงสร้างทุติยภูมิชี้ให้เห็นความคล้ายคลึงกันของโครงสร้างกับ OBPs ดังนั้นจึงมีการสันนิษฐานว่า D7 อาจมีกระเป๋าจับที่ไม่ชอบน้ำล้อมรอบด้วย -helices และสามารถผูกหรือนำพาโมเลกุลที่ไม่ชอบน้ำขนาดเล็ก ซึ่งอาจเป็นสื่อกลางที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของโฮสต์ (เช่น การอักเสบและการห้ามเลือด) เนื่องจากมีอยู่มากมายและพบได้ในน้ำลายของผู้หญิงเท่านั้น [27]

ความจริงที่ว่า An เหล่านี้ รูปแบบสั้น gambiae สอดคล้องกับ C-terminal ของ Ae aegypti D7L และ Southern blot assay พบสมาชิกตัวอื่นในสปีชีส์ที่เกี่ยวข้องกันอย่างใกล้ชิด ทำให้มีความเป็นไปได้ที่สมาชิกในตระกูลยีนนี้อาจมีอยู่ในยุงสปีชีส์อื่น และโปรตีนที่มีความยาวต่างกันซึ่งเข้ารหัสโดยยีนเหล่านี้อาจมีหน้าที่คล้ายกัน แต่เป้าหมายต่างกันเนื่องจาก เพื่อความแตกต่างในโครงสร้างหลัก [27]

อันที่จริง สุวรรณและเพื่อนร่วมงานรายงานว่าเป็นครั้งแรกที่ยีนเข้ารหัส D7L หนึ่งตัวและ 2 D7-ในรูปแบบ (สั้น) ที่เกี่ยวข้องกัน7-ในต่อมน้ำลายของยุงก้นปล่อง Anopheles stephensi และ Western blot ที่มีโพลีโคลนอลแอนติบอดีที่ผลิตขึ้นเพื่อจดจำโปรตีนรูปแบบยาวได้ข้าม ปฏิกิริยากับ D7rs [33] นี่เป็นรายงานแรกที่แสดงให้เห็นว่าสามารถพบรูปแบบยาวและสั้นในสายพันธุ์เดียวกันได้ จากนั้น การศึกษาที่ตามมารายงานการมีอยู่ของสมาชิกอื่น ๆ ของวงศ์นี้ในยุง (วงศ์ Culicidae) ต่างชนิดกัน ได้แก่ Anopheles arabiensis, Aedes aegypti และ Anopheles darlingi [17,18] รวมทั้ง Diptera ชนิดเม็ดเลือดอื่น ๆ ที่อยู่ในวงศ์ Psychodidae ( แมลงวันทราย) [17].

การศึกษาทั้งหมดนี้เสนอแนะอย่างชัดเจนว่า: (1) D7 เป็นตระกูลของโปรตีนที่อาจแพร่หลายใน Diptera ของเม็ดเลือด ซึ่งแสดงออกเฉพาะในต่อมน้ำลายของผู้หญิง ดังนั้นพวกมันอาจมีบทบาทสำคัญในการให้อาหารเลือด (2) โปรตีน D7 ที่มีความยาวและลำดับกรดอะมิโนแตกต่างกันมีอยู่ในสปีชีส์ที่แตกต่างกันและอยู่ในสปีชีส์เดียวกัน อาจเป็นผลมาจากการทำซ้ำของยีนที่สร้างความหลากหลาย (3) เป้าหมายสมมุติของพวกมันควรเป็นโมเลกุลขนาดเล็กที่ไม่ชอบน้ำ เช่น การอักเสบและ/หรือสื่อกลางห้ามเลือด [27,33] อย่างไรก็ตาม ฟังก์ชั่นของพวกเขายังคงเข้าใจยาก

3. โปรตีนน้ำลาย D7 เป็นโมเลกุลต้านการอักเสบและต้านการห้ามเลือด

D7 และโปรตีนที่คล้าย OBP อื่นๆ ที่มีอยู่ในน้ำลายของ Nematocera ที่ดูดเลือดสามารถมีความแปรปรวนในโครงสร้างหลักของพวกมัน นำไปสู่การได้รับและการสูญเสียหน้าที่ แม้ว่าจะยังคงรักษาคุณสมบัติหลักและสถาปัตยกรรมทั่วไปไว้ดังที่สังเกตได้ใน OBP จำนวนมาก ตารางที่ 1 สรุปโปรตีนที่เหมือน D7 และ D7-ที่อธิบายจนถึงตอนนี้ในน้ำลายของสปีชีส์ต่างๆ และลิแกนด์ของพวกมัน และระบุหมายเลขทะเบียนของ Protein Data Bank (PDB) หากเกี่ยวข้อง รายละเอียดและความเกี่ยวข้องทางสรีรวิทยาจะกล่าวถึงด้านล่าง

3.1. ติดต่อ Pathway Inhibitors

D7 ตัวแรกที่มีลักษณะการทำงานเป็นแบบสั้น (D7r) ชื่อฮามาดาริน [35] ซึ่งแสดงใน SG ของยุงก้นปล่องสเตฟานซีตัวเมีย D7 ที่ใกล้เคียงที่สุดจะแสดงเป็น An กัมเบียจะเป็น D7r1 Hamadarin แสดงให้เห็นว่าจับกับ Factor XII (FXII) และ High Molecular Weigh Kininogen (HMWK) ดังนั้นจึงยับยั้งการกระตุ้นวิถีการสัมผัสและเป็นผลให้ผลิต bradykinin ซึ่งทำหน้าที่เป็นโมเลกุลต้านการอักเสบ อย่างไรก็ตาม ในทั้งสองกรณี การมีปฏิสัมพันธ์กับ FXII และ HMWK ที่ศึกษาโดย Surface Plasmon Resonance (SPR) เกิดขึ้นเฉพาะเมื่อมี Zn2 plus และไม่ส่งผลต่อแอกติเวตแอกทีฟแอกทีฟแฟกเตอร์ แต่ผลยับยั้งการเปิดใช้งานวิถีการสัมผัสนั้นเกิดจากการรบกวนการเปิดใช้งานซึ่งกันและกันของ FXII และ kallikrein ที่ควรเกิดขึ้นเมื่อมีปฏิสัมพันธ์กับพื้นผิวที่มีประจุ [35] ไม่กี่ปีต่อมาสารยับยั้งการเปิดใช้งานวิถีสัมผัสอีกชนิดหนึ่งที่มีอยู่ในน้ำลายของ Anopheles stephensi (Anophensin) มีลักษณะเฉพาะและแสดงให้เห็นว่ามีเป้าหมายคล้ายกับ Hamadarin แต่อยู่ในตระกูลโปรตีนที่แตกต่างกันอย่างสิ้นเชิง [42]

ที่น่าสังเกตคือ ในบรรดาโปรตีนที่แสดงออกมากที่สุดในน้ำลายของแมลงวันทราย [43–45] คือกลุ่มของโปรตีนที่อยู่ใน OBP superfamily เช่นกัน ไม่พบในยุง และแตกต่างจากโปรตีน D7 ในตอนแรกพวกเขาได้รับความสนใจไม่เพียงแค่ความชุกชุมของพวกมันเท่านั้น เพียงหนึ่งทศวรรษต่อมาสมาชิกสองคนของกลุ่มนี้มีลักษณะเฉพาะในน้ำลายของ Phlebotomus duboscqi: PdSP15a และ PdSP15b (P. duboscqi Salivary Protein 15 a และ b ตามลำดับ) ทั้งสองมีความคล้ายคลึงกันมากและยับยั้งการกระตุ้นทางเดินสัมผัสและการผลิต bradykinin [41] แต่ผ่านกลไกที่แตกต่างจากที่อธิบายไว้สำหรับ Hamadarin [35] PdSP15a และ b ไม่จับกับปัจจัยการแข็งตัวใดๆ (ไซโมเจนหรือรูปแบบกระตุ้น), แคลิไคร์นหรือพรีแคลลิไคร์น การกระทำของพวกเขาคือการจับโพลิเมอร์ที่มีประจุลบเช่นเดกซ์แทรนซัลเฟต (DS) โพลีฟอสเฟต (PP) และเฮพาริน ป้องกันการปฏิสัมพันธ์กับ FXII ซึ่งจำเป็นสำหรับการตัดแยกอัตโนมัติที่กระตุ้นการเปิดใช้งาน และการขยายพันธุ์ที่ตามมาของการเปิดใช้งานเส้นทางการติดต่อผ่าน การเปิดใช้งานซึ่งกันและกันของ FXII และพลาสมาพรีคาลลิไคร์อิน (PK) เช่นเดียวกับการเปิดใช้งาน FXI โดย thrombin และ FXIIa ที่สำคัญในขณะที่ OBPs และ D7s แบบคลาสสิกมีกระเป๋าที่ไม่ชอบน้ำซึ่งมีลิแกนด์ขนาดเล็กที่ไม่ชอบน้ำเกาะอยู่ ข้อมูลเชิงโครงสร้างบ่งชี้ว่ากลไกการออกฤทธิ์ของมันคือผ่านปฏิกิริยาไฟฟ้าสถิตระหว่างพื้นผิวประจุลบกับลิแกนด์ที่มีประจุลบ แทนที่จะจับตัวกันภายในโพรงที่ไม่ชอบน้ำ [41,47] .

น้ำตกการแข็งตัวของพลาสมาสามารถเริ่มต้นได้จากสองสาขาที่แตกต่างกัน: (1) เส้นทางภายนอกที่เริ่มต้นเมื่อแฟกเตอร์ VII (FVII) ถูกเปิดใช้งานเมื่อจับกับปัจจัยเนื้อเยื่อใต้หลอดเลือด (TF) ที่เปิดเผยหลังจากการบาดเจ็บของหลอดเลือด (2) เส้นทางการสัมผัสหรือที่เรียกว่าเส้นทางภายในนั้นเริ่มต้นขึ้นเมื่อเปิดใช้งาน FXII ถึง FXIIa ที่ถูกกระตุ้นโดยการสัมผัสกับพื้นผิวที่มีประจุลบ เส้นทางทั้งสองหลังจากเกิดปฏิกิริยาหลายชุดรวมกันเป็นทางเดินร่วมกันผ่านการกระตุ้นด้วย FX ซึ่งท้ายที่สุดจะนำไปสู่การแตกแยกของไฟบริโนเจนเป็นไฟบริน ซึ่งจำเป็นสำหรับการก่อตัวของก้อน [48,49] ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการศึกษายาที่กำหนดเป้าหมายส่วนประกอบภายใน (สัมผัส) ของทางเดิน เช่น FXII และ FXI อย่างกว้างขวาง เนื่องจากพบว่าหนูที่ขาด FXII ได้รับการปกป้องจากการก่อตัวของลิ่มเลือดในขณะที่ไม่มีความผิดปกติของเลือดออกที่สำคัญ [50–52] บ่งชี้ว่าวิถีนี้คือ มีความสำคัญต่อการแข็งตัวของพยาธิสภาพ

เมื่อเปิดใช้งาน แฟกเตอร์ XII จะตัดพลาสมา prekallikrein (PK) ที่สร้าง kallikrein ซึ่งนอกเหนือจากการกระตุ้นซึ่งกันและกันด้วย FXII ยังเร่งปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของ HMWK ที่สร้าง bradykinin (ระบบ kallikrein-kinin) [53] Bradykinin เป็นตัวไกล่เกลี่ยโปรอักเสบที่มีศักยภาพซึ่งเพิ่มการซึมผ่านของ endothelial [48,54] และความเจ็บปวด [55] ดังนั้นการมีอยู่ของสารยับยั้งวิถีการสัมผัสในน้ำลายของสัตว์ขาปล้องเม็ดเลือดจะมีบทบาทสำคัญในการเป็นโมเลกุลต้านการอักเสบโดยการลดการผลิต bradykinin (ดังที่แสดงสำหรับโปรตีน hamada ที่คล้าย D7s/OBP ใน [35] และ PdSP15s [41]) และโดยการยับยั้ง/ป้องกันการรั่วไหลของพลาสมาที่เกิดจากการกระตุ้นวิถีการสัมผัสตามที่รายงานไว้สำหรับ PdSP15s [41]

For more information:1950477648nn@gamil.com