ครอบครัวอดัมส์ในสรีรวิทยาของไตและพยาธิวิทยา ตอนที่ 1

เชิงนามธรรม

คลิกที่อาหารเสริม Cistanche Tubulosa สำหรับไต

สอบถามเพิ่มเติม:

david.deng@wecistanche.com วอทแอพ:86 13632399501

1. บทนำ

สารสลายตัวและโลหะโปรตีเอส (ADAMs)ตระกูลอยู่ในทรานส์เมมเบรนชนิดที่ 1 และโปรตีนเมทัลโลเอนโดเปปทิเดสที่หลั่งออกมา ซึ่งเป็นสื่อกลางในการแยกโดเมนนอกเซลล์ (เอคโตโดเมน) ของโปรตีนเมมเบรน ADAMs ควบคุมโปรตีนหลายชนิด รวมถึงปัจจัยการเจริญเติบโต ไซโตไคน์ ตัวรับ และโมเลกุลยึดเกาะ ซึ่งมีบทบาทสำคัญในกระบวนการทางชีววิทยามากมาย เช่น การย้ายเซลล์ การยึดเกาะของเซลล์ การสลายโปรตีน และการถ่ายโอนสัญญาณ จนถึงปัจจุบัน ADAMs ถูกพบในจีโนมของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมหลายชนิด เช่น ADAM 37 ตัวในหนู 34 ADAMs ในหนู และ 21 ADAMs ในมนุษย์ ADAMs เป็นพื้นฐานสำหรับการพัฒนาปกติและ morphogenesis รวมถึงปฏิสัมพันธ์ของสเปิร์มและไข่ การพัฒนาของตัวอ่อนและความแตกต่าง การกำหนดชะตากรรมของเซลล์ และแง่มุมต่าง ๆ ของภูมิคุ้มกัน ความผิดปกติของ ADAMs เกี่ยวข้องกับโรคหลายอย่างของมนุษย์ เช่น โรคหลอดเลือดหัวใจและโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท มะเร็ง โรคหอบหืด การอักเสบ และไตโรคและด้วยเหตุนี้จึงมีเป้าหมายในการรักษาโรคที่เป็นไปได้สำหรับโรคเหล่านี้

ADAMs ควบคุมและประสานงานการส่งสัญญาณเซลลูล่าร์เพื่อตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของไตและพยาธิสภาพ ในการทบทวนนี้ เรามุ่งเน้นไปที่บทบาททางสรีรวิทยาของ ADAMs ในการพัฒนาตัวอ่อนของไต และสรุปบทบาททางพยาธิวิทยาของ ADAMs ในโรคไต. เรายังหารือเกี่ยวกับศักยภาพและความท้าทายในการกำหนดเป้าหมาย ADAM เพื่อป้องกันและบำบัดโรคไต

2. โครงสร้าง ADAMs กฎระเบียบและหน้าที่

โครงสร้างทั่วไปของอดัมส์ประกอบด้วยโพรโดเมน, โดเมนของเมทัลโลโปรตีนเนส, โดเมนที่สลายตัว, โดเมนที่อุดมด้วยซีสเตอีน, โดเมนที่คล้ายปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGF) ตามด้วยบริเวณทรานส์เมมเบรนและหางของไซโตพลาสซึม (รูปที่ 1) . โดเมนที่อุดมด้วยซิสเทอีนและโดเมนที่คล้าย EGF ถูกแทนที่ด้วยโดเมนที่อยู่ใกล้กับเยื่อหุ้มเซลล์ใน ADAM10 และ ADAM17 ซึ่งถือว่าเป็นสมาชิกในครอบครัวที่ผิดปกติของ ADAMs [1 3] โครงสร้าง โพรโดเมนถูกตามด้วยโดเมนเมทัลโลโปรตีเอส และการทำงานร่วมกันเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับกิจกรรมการย่อยโปรตีนของอดัมส์ [2, 4] ในระดับหนึ่ง โดเมนดิสเทกรินสามารถเลือกจับกับอินทิกรินเพื่อเป็นสื่อกลางในการยึดเกาะของเซลล์ การย้ายเซลล์ และอันตรกิริยาระหว่างเซลล์กับเซลล์ โดเมนที่อุดมด้วยซีสเทอีนมีบริเวณที่มีความแปรผันสูง (HVR) ซึ่งมีส่วนช่วยในการทำงานของอดัมส์โดยการจำแนกสารตั้งต้นและควบคุมกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยา ภูมิภาคนี้อาจมีส่วนร่วมในการมอดูเลตการแปล subcellular และปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนกับโปรตีน [5] องค์ประกอบที่แตกต่างกันของส่วนหางของไซโตพลาสซึมนั้นมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการทำงานที่แตกต่างกันของพวกมันในกิจกรรมของเมทัลโลโปรตีเอส การส่งสัญญาณภายในเซลล์ และการแปลเซลล์ย่อย

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการวิจัยเกี่ยวกับการใช้สเต็มเซลล์และยาสมุนไพรจีนสำหรับการรักษาโรคไตได้รับความสนใจอย่างมาก กลไกหลักของการรักษาทั้งสองแบบคือส่งเสริมการซ่อมแซมเนื้อเยื่อไตที่บาดเจ็บและปกป้องการทำงานของไตที่เหลืออยู่

ยาสมุนไพรจีน cistanche ถูกนำมาใช้ในการแพทย์แผนจีนเพื่อรักษาต่างๆโรคไตเรื้อรังตั้งแต่สมัยโบราณ มีรายงานว่า cistanche มีศักยภาพในการลดการอักเสบลดการเกิดพังผืดในไตและส่งเสริมการสังเคราะห์ส่วนประกอบเมทริกซ์นอกเซลล์ มีการเปิดเผยว่าผลกระทบเหล่านี้เกิดจากส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพ ซึ่งรวมถึงสารฟีนอลิก ไตรเทอร์พีนอยด์ และคูมาริน

ในทางกลับกัน เทคโนโลยีสเต็มเซลล์ทำให้เกิดการปฏิวัติวงการแพทย์ การวิจัยได้แสดงให้เห็นว่าสเต็มเซลล์สามารถแยกความแตกต่างเป็นเซลล์ไตประเภทต่างๆ และดำเนินกิจกรรมการรักษา รวมถึงปกป้องเนื้อเยื่อไตที่ยังใช้งานได้ ชะลอการเกิดพังผืดของเนื้อเยื่อ และซ่อมแซมเนื้อเยื่อไตที่เสียหาย

ในที่สุด การผสมผสานระหว่างการแพทย์แผนจีนกับวิทยาศาสตร์สมัยใหม่อาจเป็นกุญแจสำคัญในการรักษาต่างๆโรคไตกลยุทธ์นี้ค่อยๆ ได้รับการยอมรับจากชุมชนทางการแพทย์ และจากการศึกษาได้แสดงให้เห็นแล้วว่าการรักษาแบบผสมผสานของ cistanche และการรักษาด้วยสเต็มเซลล์อาจลดอัตราการเสียชีวิตของโรคไต

โดยสรุป การใช้ซิสแทนช์และสเต็มเซลล์ในการรักษาโรคไตแสดงศักยภาพที่ดีและต้องมีการวิจัยเพิ่มเติม การบำบัดร่วมกันของการรักษาทั้งสองสามารถให้ทางเลือกการรักษาที่ดีขึ้นสำหรับผู้ที่เผชิญหน้าโรคไต

เส้นทางภายนอกเซลล์และภายในเซลล์ของการเปิดใช้งาน ADAM นั้นซับซ้อน เนื่องจากการควบคุมมักเกิดขึ้นผ่านการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง ตัวกระตุ้นหรือตัวยับยั้ง หลังจากการสังเคราะห์ทางชีวภาพใน endoplasmic reticulum และการเจริญเต็มที่ในช่อง Golgi ADAMs จะหลั่งไซโมเจนที่ไม่ใช้งาน ส่วนหางของไซโตพลาสซึมควบคุมการคงอยู่ของ ADAMs ที่พับอย่างถูกต้องในช่อง Golgi โดยกลไกที่ไม่ปรากฏชื่อ ซึ่งขัดขวางการปลดปล่อยกิจกรรมของ ADAMs ที่เยื่อหุ้มเซลล์ [6, 7] โพรโดเมนยับยั้งกิจกรรมของอดัมส์โดยการรักษาโดเมนเมทัลโลโปรตีนเนสในโครงสร้างที่ไม่ใช้งาน และการแตกแยกของโพรโดเมนโดยโปรตีเอสประเภทฟูรินและ PC7 ปล่อยกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาในกระบวนการที่เกิดขึ้นเมื่อผ่านไปยังผิวเซลล์ [1,4,8] นอกจากผลกระทบของการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างต่อกิจกรรมของ ADAMs แล้ว กิจกรรมของ ADAMs ยังยับยั้งโดยสารยับยั้งเนื้อเยื่อภายนอกของเมทัลโลโปรตีนเนส (TIMPs) ซึ่งมีผลยับยั้งเฉพาะต่อสมาชิกในครอบครัวของ ADAMs ต่างๆ

ความแตกแยกของ ectodomain ที่ใช้ ADAM เป็นกระบวนการของการปล่อยโดเมนนอกเซลล์โดยการแยกโปรตีน สารตั้งต้นที่หลากหลายของ ADAMs รวมถึงปัจจัยการเจริญเติบโต, ไซโตไคน์, เคมีโมไคน์, โมเลกุลยึดเกาะ, โปรตีนของเมทริกซ์นอกเซลล์, และตัวรับและลิแกนด์ของวิถีการส่งสัญญาณ และด้วยเหตุนี้การทำงานของการหลั่งเอคโตโดเมนของ ADAM จึงมีบทบาทที่โดดเด่นไม่เพียงแต่ในการเพิ่มจำนวนเซลล์ ความแตกต่าง และ การยึดเกาะ แต่ยังอยู่ในการถ่ายโอนสัญญาณ ยิ่งไปกว่านั้น การปลด ectodomain ของ ectodomain ที่อาศัย ADAM นั้นถูกระบุใน exosomes ซึ่งอาจเอื้อต่อการสื่อสารระหว่างเซลล์ [9,11] นอกเหนือจากบทบาทของพวกเขาในการปลด ectodomain แล้ว ADAM ยังมีความสามารถในการปรับการส่งสัญญาณภายในเซลล์ ADAMs มีบทบาทสำคัญในการหลั่งโปรตีนของเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งเป็นขั้นตอนเริ่มต้นสำหรับการสลายโปรตีนในเยื่อหุ้มเซลล์ (RIP) ที่มีการควบคุม ซึ่งจะปล่อยโดเมนภายในเซลล์และควบคุมเหตุการณ์การส่งสัญญาณภายในเซลล์ การส่งสัญญาณรอยบากและการประมวลผลโปรตีนสารตั้งต้นของอะไมลอยด์เป็นตัวอย่างทั่วไปของ RIP

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ADAM10 และ ADAM17 เป็นสมาชิกในครอบครัวที่มีการศึกษามากที่สุด นักวิจัยหลายคนได้ยืนยันบทบาทของ ADAM10 และ ADAM17 ในกระบวนการทางสรีรวิทยาและพยาธิสภาพของไต (ตารางที่ 1) ADAM10 แสดงออกในเซลล์ท่อไตและเกี่ยวข้องกับหลายเซลล์ไตโรค [12]. ในขณะที่ ADAM17 แสดงออกอย่างอ่อนในท่อใกล้เคียง เอ็นโดทีเลียมของไต และเมแซนเจียม ความสำคัญของการส่งสัญญาณ ADAM-mediated ในไตได้รับการยอมรับและให้ความสำคัญ ต่อไป เราจะตรวจสอบข้อมูลเชิงลึกล่าสุดเกี่ยวกับชีววิทยาเซลล์ระดับโมเลกุลของ ADAMs ในบริบทของปกติและผิดปกติไตและหารือเกี่ยวกับการทำงานที่แม่นยำของโปรตีน ADAM ในการเกิด nephrogenesisไตผลกระทบต่อเซลล์และไตโรคแยกกัน

3. ADAMs ใน nephrogenesis

ADAMs เป็นโปรตีเอสที่จำเป็นซึ่งเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของเอ็มบริโอผ่านการควบคุมการเพิ่มจำนวนเซลล์ การแยกเซลล์ การย้ายเซลล์ และการเปลี่ยนแปลงรูปร่างของอวัยวะ ฟีโนไทป์ที่หลากหลายได้รับการสังเกตในหนูที่น่าพิศวงของ ADAM เนื่องจากการแสดงออกที่กว้างของ ADAMs ในเนื้อเยื่อของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม แต่มีเพียงหนู ADAM10, ADAM17 และ ADAM19 เท่านั้นที่มีข้อบกพร่องในการพัฒนาตัวอ่อน [15] ในการทบทวนนี้ เรามุ่งเน้นไปที่ข้อมูลที่ครอบคลุมเกี่ยวกับตระกูล ADAM ในช่วงการพัฒนาไตและสรุปบทบาทของสมาชิกที่มีการศึกษาดีสองคนคือ ADAM10 และ ADAM17 โดยสังเขป

ADAM10 เป็นที่รู้จักกันดีที่สุดสำหรับการทำงานของมันในความแตกแยก Notch S2 ที่ขึ้นกับลิแกนด์ ซึ่งมีหน้าที่ในการไกล่เกลี่ยเส้นทาง Notch การส่งสัญญาณรอยบากมีผลหลายอย่างตลอดการพัฒนาของเนื้อเยื่อและเซลล์ประเภทต่างๆ ในการพัฒนาไต การส่งสัญญาณของ Notch จะควบคุมชะตากรรมของเซลล์บุผิวท่อที่อยู่ใกล้เคียง เช่นเดียวกับการรวบรวมองค์ประกอบของเซลล์ท่อ การแสดงออกที่สูงของ Notch2 สังเกตได้จากตาที่กำลังพัฒนา (UB) และ ADAM10 ก็มีการแสดงออกอย่างมากใน UB ตอนปลายเช่นกัน ซึ่งบ่งชี้ว่า ADAM10 เกี่ยวข้องกับการพัฒนา metanephric [16] นอกจากนี้ ยีนสลิตยังแสดงออกในเมเซนไคม์เมทาเนฟริก ในขณะที่โรโบ 1 ยังพบในยูบีด้วย ดังนั้น ADAM10 อาจมีส่วนร่วมในการควบคุมการส่งสัญญาณ Slit-Robo ในระหว่างการสร้างไต [17, 18] แสดงให้เห็นว่าการขาด ADAM10 ใน UB ทำให้เซลล์หลัก/อัตราส่วนเซลล์แทรกซ้อนในท่อรวบรวมลดลงด้วยกิจกรรม Notch ที่ลดลง หนูที่ขาด ADAM10 มี polyuria และ hydronephrosis แสดงว่าหนูเหล่านี้มีข้อบกพร่องในความเข้มข้นของปัสสาวะ เมื่อนำมารวมกัน ADAM10 มีบทบาทที่ขาดไม่ได้ในการกำหนดชะตากรรมของเซลล์ของท่อเก็บไต ซึ่งจำเป็นบางส่วนสำหรับการพัฒนาปกติของท่อเก็บไต [19] ในระหว่างการพัฒนา เซลล์บุผนังหลอดเลือดของไตจะทำปฏิกิริยากับเซลล์ mesangial และ podocytes เพื่อสร้างโครงสร้างหลอดเลือดไตที่เจริญเต็มที่ การส่งสัญญาณ Notch ปกติมีความสำคัญต่อการเจริญเติบโตของเซลล์พอดไซต์และเมแซนเจียล ซึ่งจำเป็นต่อการพัฒนาของไตอย่างเหมาะสม [20, 21] การขาด Notch1 เช่นเดียวกับการหยุดการทำงานของ ADAM10 ในเซลล์บุผนังหลอดเลือด ส่งผลให้เกิดข้อบกพร่องของไตที่คล้ายกันซึ่งได้รับการช่วยเหลือจากการแสดงออกมากเกินไปของสัญญาณ Notch ในหนูที่ขาด ADAM10 การค้นพบนี้บ่งชี้ว่าการส่งสัญญาณ Notch ที่ขึ้นอยู่กับ ADAM{21}} มีบทบาทสำคัญในการพัฒนา glomerulus [22] นอกจากนี้ กลุ่มของ Farber รายงานว่าการส่งสัญญาณ ADAM10/Notch ส่งเสริมการเจริญเติบโตของหลอดเลือดไต [23] นอกจากนี้ยังตรวจพบการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ ADAM10 ในพอดไซต์ที่แตกต่างกัน [24] ดังนั้น ADAM10 จึงมีส่วนช่วยในการพัฒนาไตในด้านต่างๆ (รูปที่ 2)

รูปที่ 2บทบาทของสัญญาณ ADAM10 ในการพัฒนาไต ตัวรับ Notch ถูกเปิดใช้งานโดยการจับลิแกนด์หลังจาก ADAM10 เป็นสื่อกลางในการแยกไซต์ S2 ของลิแกนด์ Notch และการแยกย่อยโปรตีนด้วยแกมมา-ซีเครเทสที่สองที่ไซต์ S3 ในระหว่างการสร้าง nephrogenesis การส่งสัญญาณ ADAM10/Notch มีความจำเป็นบางส่วนสำหรับการพัฒนาปกติของท่อเก็บไต และการส่งสัญญาณ Notch ปกติเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเจริญเติบโตของเซลล์พอดไซต์และเมแซนเจียล ซึ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาของไตที่เหมาะสม นอกจากนี้ การส่งสัญญาณ ADAM10/Notch ยังส่งเสริมการเจริญเติบโตของหลอดเลือดไต

ADAM17 มีส่วนร่วมในการเพิ่มจำนวนเซลล์ ความแตกต่าง และการย้ายถิ่นในฐานะตัวควบคุม pleiotropic ของการพัฒนาอวัยวะ และผลกระทบเหล่านี้ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณ EGFR ADAM17-หนูที่บกพร่องและหนูที่ส่งสัญญาณ EGFR บกพร่องแสดงข้อบกพร่องด้านพัฒนาการที่คล้ายกัน ซึ่งอาจอธิบายได้จากระดับลิแกนด์ EGFR ที่ลดลงและการเปิดใช้งาน EGFR ที่ไม่เพียงพอ [25] เส้นทาง EGFR ยังมีบทบาทสำคัญในไตการพัฒนาโดยเอื้อต่อการเหนี่ยวนำของโครงสร้าง metanephric สมาชิกในครอบครัว EGF หลายกลุ่ม เช่น EGF, TGFa และ HB-EGF จะแสดงออกมาในระหว่างการพัฒนา metanephric และอาจมีส่วนช่วยในการพัฒนา nephron ผ่านการกระตุ้น EGFR การศึกษาในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าแกนด์ EGFR EGF และ TGFa กระตุ้นตัวอ่อนไตการเจริญเติบโตและการเพิ่มจำนวนของเซลล์ [26] การลบแกนด์ EGFR EREG, AREG และ TGFa ทำให้กระบวนการของ UB morphogenesis ในหลอดทดลองของหนู metanephros ลดลง [27] ในการเกิด nephrogenesis ในมนุษย์ สามารถตรวจพบการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อ HB-EGF ใน UB จากวัน E14.5 และคงอยู่ตลอดการกำเนิดตัวอ่อน ในขณะที่ตรวจพบ EGF และ TGFa ที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันในโครงสร้าง metanephric ทั้งหมดตั้งแต่สัปดาห์ที่ 7 และลดลงในระหว่างกระบวนการสร้างความแตกต่างของ nephrons [ 28, 29]. ดังนั้น บทบาทของ ADAM17-ในการส่งสัญญาณ EGFR ที่เป็นสื่อกลางระหว่างไตการพัฒนาสมควรได้รับการตรวจสอบเพิ่มเติม ที่น่าสนใจคือ ADAM17 ยังมีส่วนร่วมในการสร้างรูปแบบที่ใช้งานอยู่ของ Notch ซึ่งมีความสำคัญในการพัฒนาของไต [30] หนูที่น่าพิศวงแบบมีเงื่อนไขในไตสามารถอธิบายเพิ่มเติมเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของ ADAM17 ในระหว่างการสร้างไต

4. ผลกระทบระดับเซลล์ของ ADAMs ในไต

บทบาทของ ADAM17 ในการควบคุมของเซลล์เยื่อบุผิวท่อ, เซลล์ mesangial และ podocytes สรุปไว้ในรูปที่ 3 และเรายังอภิปรายสั้น ๆ เกี่ยวกับผลกระทบของเซลล์ของ ADAM10

4.1. เซลล์เยื่อบุผิวท่อ

เมื่อการบาดเจ็บของไตADAM17 ได้รับการควบคุมและเปิดใช้งานใน TECs ทำให้เกิดการอักเสบและการแพร่กระจาย ADAM17 ปล่อย EGFR ลิแกนด์ TGFa และ HB-EGF เพื่อเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ EFGR ส่งผลให้เกิดการควบคุมปัจจัยการอักเสบและการแทรกซึมของเซลล์การอักเสบ การศึกษาใน TECs ที่เพาะเลี้ยงแสดงให้เห็นว่าการควบคุมยีนที่มีการอักเสบของโปรตีนที่เกิดจากอัลโดสเตอโรนและปัจจัยที่ทำให้เกิดการอักเสบมากเกินไปผ่านการกระตุ้น ADAM17/EGFR การปิดกั้นทางเดิน ADAM17/EGFR ในเซลล์เหล่านี้มีผลต้านการอักเสบในการตอบสนองต่ออัลโดสเตอโรน [31] Ford et al รายงานว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นที่เพิ่มขึ้นในการบาดเจ็บของ TEC ที่ส่งเสริมกลูโคสสูงนั้นป้องกันได้โดยการยับยั้ง ADAM17 ซึ่งบ่งชี้ว่า ADAM17 เป็นตัวกลางที่สำคัญของการอักเสบของท่อไต [32] การค้นพบนี้เน้นว่า ADAM17 เป็นผลกระทบที่สำคัญของการอักเสบต่อการบาดเจ็บของ TEC ยิ่งไปกว่านั้น การเปิดใช้งานเส้นทาง ADAM17 ทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนของ TEC และการเปลี่ยนผ่านของเยื่อบุผิวเป็นเมเซนไคมอล (EMT) ซึ่งเป็นลักษณะการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของไฟโบรเนกตินและคอลลาเจนในเซลล์ [33,35] ADAM17-เป็นสื่อกลางในการเปิดใช้งานอย่างต่อเนื่องของการส่งสัญญาณ EGFR โต้ตอบกับการปล่อยปัจจัยโปรไฟโบรติกและกระตุ้นให้เกิดพังผืดคั่นระหว่างหน้า การค้นพบนี้ชี้ไปที่เครือข่ายการกำกับดูแลที่ซับซ้อนระหว่าง ADAM17 และ TECs ในการอักเสบและการเกิดพังผืด

4.2. เซลล์เมแซนเจียล

เซลล์มีแซนเจียมของไตซึ่งเป็นองค์ประกอบหลักของมีแซนเจียมในไตมีส่วนสำคัญอย่างยิ่งต่อการบาดเจ็บของไต ในการตอบสนองต่อการบาดเจ็บ เซลล์ mesangial เพิ่มจำนวนและถูกกระตุ้นเพื่อผลิตส่วนประกอบเมทริกซ์ mesangial เช่น คอลลาเจน Ⅳ ไฟโบรเนกติน และลามิน ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดเมทริกซ์นอกเซลล์ส่วนเกิน (ECM) นอกจากนี้ การกระตุ้นเซลล์ mesangial ยังกระตุ้นการหลั่งของไซโตไคน์ที่อักเสบ คีโมไคน์ และโมเลกุลยึดเกาะต่างๆ ส่งเสริมการสะสมของเซลล์อักเสบและกระบวนการเกิดพังผืดที่ไต

ADAM17 ถูกเปิดใช้งานเพื่อตอบสนองต่อการบาดเจ็บ ซึ่งนำไปสู่การเพิ่มจำนวนเซลล์ mesangial และการสะสม ECM ตามที่กล่าวไว้ข้างต้น ADAM17 มีส่วนร่วมในการกำจัดลิแกนด์ EGFR เพื่อกระตุ้น EGFR และกระตุ้น ERK phosphorylation ที่ปลายน้ำ การเริ่มต้นของการส่งสัญญาณดาวน์สตรีมทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนเซลล์ การย้ายถิ่น และการตายของเซลล์ [36, 37] ยิ่งไปกว่านั้น โดยการมีส่วนร่วมกับวิถี EGFR ADAM17 กระตุ้นการสะสมเมทริกซ์ของไตซึ่งนำไปสู่ภาวะเกล็ดเลือดต่ำและพังผืดคั่นระหว่างหน้า การศึกษาในเซลล์ mesangial แสดงให้เห็นว่าในสภาวะที่มีน้ำตาลกลูโคสสูง ADAM17 จะทำงานและควบคุม profibrotic TGFa ในการสะสมของเมทริกซ์โปรตีน [38, 39] ผลกระทบเหล่านี้ถูกยกเลิกโดย TAPI2 ซึ่งเป็นสารยับยั้ง ADAM17 ผ่านการปิดกั้นการสะสมคอลลาเจนของไต [40] นอกจากนี้ ADAM10 และ ADAM17 ยังเป็นสื่อกลางในการปลดปล่อย CXCL16 ในเซลล์ mesangial ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนและการย้ายเซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ADAM10 และ ADAM17 ดูเหมือนจะมีส่วนร่วมในการสรรหาเซลล์ภูมิคุ้มกันเข้าสู่โกลเมอรูลัสเพื่อขับเคลื่อนกระบวนการอักเสบ [41] นอกจากนี้ ADAM15 ยังมีส่วนร่วมในการจัดโครงสร้างใหม่ของ mesangial matrix และการย้ายถิ่นของเซลล์ mesangial ในโรค [42] การค้นพบนี้บ่งชี้ว่า ADAMs มีส่วนเกี่ยวข้องในการตอบสนองของเซลล์ mesangial หลังจากได้รับบาดเจ็บ

4.3. โพโดไซต์

พอดไซต์มีบทบาทสำคัญในการรักษาสิ่งกีดขวางการกรองของไต ดังนั้นจึงเป็นเป้าหมายหลักของการบาดเจ็บในโรคเกี่ยวกับไตต่างๆ ภายใต้การบาดเจ็บ พอดไซต์จะมีการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยา รวมถึงการเคลื่อนตัวของเท้า รูปร่างไม่ปกติ และหยดของไซโตพลาสซึม ซึ่งเปลี่ยนแปลงการสร้างเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของไตซึ่งนำไปสู่ภาวะโปรตีนในปัสสาวะ นอกจากนี้ พอดไซต์ยังสร้างสายพันธุ์ออกซิเจนที่มีปฏิกิริยา และเพิ่มการแสดงออกของ TGFb และตัวรับเคโมไคน์เพื่อกระตุ้นสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ ซึ่งจะส่งเสริมการบาดเจ็บของพอดไซต์ [43]

การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ ADAM10 และ ADAM17 เป็นตัวขับเคลื่อนหลักของการบาดเจ็บของพอดไซต์ในโรคไต การบาดเจ็บของพอดไซต์อย่างต่อเนื่องนำไปสู่การเปิดใช้สัญญาณ ADAM17/EGFR ซึ่งลดการซึมผ่านของพอดไซต์และกระตุ้นการงอกใหม่ของพอดไซต์ Dey et al แสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งาน EGFR ที่ขึ้นกับ ADAM17- เปลี่ยนแปลงการซึมผ่านของพอดไซต์ผ่านการส่งเสริมโปรตีน zonula occludens -1 การจัดเรียงใหม่ ในขณะที่ผลกระทบเหล่านี้ถูกลดทอนโดยการยับยั้ง EGFR และ ADAM17 down-regulation [44] ในพอดไซต์ของมนุษย์ที่เพาะเลี้ยง การยับยั้ง ADAM17 ช่วยลดการหลั่ง EGFR ลิแกนด์ TGFa ที่เป็นส่วนประกอบและโฟรโบลเอสเทอร์ รวมทั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ [13] นอกจากนี้ ADAM10 และ ADAM17 ยังมีส่วนร่วมในการปลดปล่อย CXCL16 จากพอดไซต์ ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการไกล่เกลี่ยปัจจัยการอักเสบและการย้ายถิ่นของพอดไซต์ CXCL16 เป็นตัวรับของเน่าเสีย และการปล่อยของมันจะไกล่เกลี่ยการดูดซึมของ ox-LDL เพื่อกระตุ้นให้เกิดปฏิกิริยาออกซิเจนชนิดต่างๆ และไฟโบรเนกตินในพอดไซต์ [45] การศึกษาอื่นเปิดเผยว่า ADAM10-ปล่อย CXCL16 ที่เป็นสื่อกลาง มอดูเลตโครงร่างไซโตสเกเลตอนของแอกติน รวมทั้งส่งเสริมการย้ายถิ่นของพ็อดไซต์ [46] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ADAM10 ได้รับการระบุว่าเป็นตัวควบคุมหลักสำหรับการส่งสัญญาณ Notch ซึ่งมีส่วนในการพัฒนาโรคไต งานวิจัยหลายชิ้นเสนอว่าการเปิดใช้งาน Notch ในพอดไซต์มีส่วนทำให้กระบวนการเดินเท้าลดลง และต่อมาทำให้เกิดอัลบูมินูเรียและภาวะโกลเมอรูโลสเคลอโรซิส [47] เครือข่ายการกำกับดูแลที่ซับซ้อนระหว่าง ADAM10 และ Notch ส่งสัญญาณในการบาดเจ็บของพอดไซต์ยังคงต้องมีการอธิบายให้ชัดเจน

สอบถามเพิ่มเติม: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501