การศึกษาแบบภาคตัดขวางของผู้ป่วย 502 รายพบว่ามีรูปแบบเมดัลลาของไต Hyperechoic ในผู้ป่วยโรคเกาต์รุนแรง

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:emily.li@wecistanche.com

Thomas Bardin, Quang D. Nguyen , Khoy M. Tran , Nghia H. Le, Minh D. Do , Pascal Richette, Emmanuel Letavernier , Jean-Michel Correas และ Mathieu Resche-Rigon

1 ศูนย์วิจัยโรคเกาต์และโรคเรื้อรังฝรั่งเศส-เวียดนาม, ศูนย์การแพทย์ Vien Gut, โฮจิมินห์ซิตี้, เวียดนาม;

2 ภาควิชาโรคข้อ, Hôpital Lariboisière APHP, Paris, France;

3 Université de Paris, INSERM U1132, ปารีส, ฝรั่งเศส;

4 ศูนย์ชีวการแพทย์ระดับโมเลกุล มหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์และเภสัช ณ เมืองโฮจิมินห์ ประเทศเวียดนาม;

5 ภาควิชาสรีรวิทยา Hôpital Tenon, APHP, Paris, France;

6 Sorbonne Université and INSERM, UMR S 1155, Hôpital Tenon, Paris, France;

7 ภาควิชารังสีวิทยา Hôpital Necker, APHP, Paris, France;

8 Université de Paris, ปารีส, ฝรั่งเศส;

9 ภาควิชาชีวสถิติ, Hôpital Saint Louis, APHP, Paris, France; และ

10 Université de Paris, UMR U1153 ทีม ECSTRA INER, ปารีส, ฝรั่งเศส

ก่อนหน้านี้เราได้แสดงให้เห็นแล้วว่าอัลตราซาวนด์สามารถตรวจจับการสะสมของผลึกไฮเปอร์เรโวเจนิกในไตไขกระดูกของผู้ป่วยโรคเกาต์ ในการศึกษาแบบภาคตัดขวางนี้ เราตรวจสอบความถี่และความสัมพันธ์ทางคลินิกของไขกระดูกในไตในระดับสูงในที่ปรึกษาหลักติดต่อกัน 502 รายสำหรับโรคเกาต์ (เกณฑ์ ACR/EULAR) ที่ศูนย์การแพทย์ Vien Gut ในโฮจิมินห์ซิตี้ ประเทศเวียดนาม ไม่มีผู้ป่วยรายใดได้รับยาลดกรดยูริก echogenicity ไขกระดูกของไตในอัลตราซาวนด์โหมด B ถูกเปรียบเทียบกับของไตเปลือกนอก โดยรวมแล้ว ผู้ป่วยร้อยละ 36 แสดงรูปแบบของปิรามิด Malpighi ที่มีเสียงสะท้อนมากเกินไป ในการวิเคราะห์แบบไม่แปรผัน รูปแบบมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับอายุ ระยะเวลาโดยประมาณของโรคเกาต์ การพึ่งพาสเตียรอยด์ โทฟีทางคลินิก โรคข้ออักเสบในปัสสาวะ ความหนาของเส้นสองชั้นที่ข้อต่อที่สแกน โรคหลอดเลือดหัวใจ ความดันโลหิตสูงในหลอดเลือด กรดยูริกในเลือดสูง โปรตีนในปัสสาวะ เม็ดเลือดขาว และลดลงโดยประมาณ อัตราการกรองไต ในการวิเคราะห์หลายตัวแปร รูปแบบไฮเปอร์อีโคอิกมีความสัมพันธ์กับระยะเวลาของโรคโดยประมาณ, โทฟีทางคลินิก, โรคข้ออักเสบในปัสสาวะ, ความหนาของเส้นสองชั้น และอัตราการกรองไตโดยประมาณที่ลดลง ไม่พบรูปแบบ hyperechoic ในที่ปรึกษา 515 คนติดต่อกันโดยไม่มีโรคเกาต์ ดังนั้น hyperechoicไตมักแสดงให้เห็นในผู้ป่วยชาวเวียดนามที่เป็นโรคเกาต์ tophaceous และเกี่ยวข้องกับลักษณะของโรคไตอักเสบในท่อไต การค้นพบนี้ฟื้นสมมติฐานของการเกิดโรคไตจากผลึกไมโครคริสตัลลีนของโรคเกาต์ ซึ่งพบได้มากในผู้ป่วยโรคเกาต์ที่ไม่ได้รับการรักษา ซึ่งอาจเป็นเป้าหมายที่สำคัญสำหรับการรักษาลดกรดยูริก

Cistanche ดีต่อการทำงานของไต

โรคเกาต์มีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับโรคเรื้อรังไตโรค(CKD) การพยากรณ์โรคที่บกพร่องและการจำกัดทางเลือกในการจัดการ1 การวิเคราะห์เมตาของการศึกษาเชิงสังเกต 7 เรื่องพบว่าความชุกของ CKD ซึ่งกำหนดโดย eGFR น้อยกว่า 60 มล./นาที ต่อ 1.73 m2 ในผู้ป่วยโรคเกาต์คือ 24 เปอร์เซ็นต์ (95 เปอร์เซ็นต์) ช่วงความเชื่อมั่น [CI] 19–28)2 ภาวะไตวายเรื้อรังลดการขับกรดยูริกและช่วยให้เกิดโรคเกาต์ได้3 แต่ในทางกลับกัน โรคเกาต์เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่ามีผลเสียไตการทำงาน. ในการศึกษาของชาวไต้หวันที่มีผู้เข้าร่วมมากกว่า 650 คน000 คนที่ติดตามผลเป็นเวลา 8 ปี โรคเกาต์ที่การตรวจวัดพื้นฐานมีความเกี่ยวข้องอย่างอิสระกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของอาการป่วยไตความล้มเหลวนำไปสู่การบำบัดทดแทนไตหรือการปลูกถ่าย (hazard ratio 1.57; 95 เปอร์เซ็นต์ CI 1.31–1.79; P < 0.001)4

กลไกต่างๆ อาจอธิบายการด้อยค่าของไตในผู้ป่วยโรคเกาต์ ในอดีต โรคไตที่เกิดจาก microcrystalline หลังจากการสะสมของโมโนโซเดียมยูเรตหรือผลึกกรดยูริกในไตนั้นเชื่อกันว่ามีบทบาทสำคัญอย่างยิ่ง มีรายงานการสะสมคริสตัลในไขกระดูกของไตตั้งแต่ช่วงปี ค.ศ. 1800 และในการศึกษาการชันสูตรพลิกศพหลายครั้งในช่วงทศวรรษที่ 1950 ถึง 1970 การสะสมของคริสตัลพบได้บ่อยในผู้ป่วยที่เป็นโรคเกาต์และไม่ค่อยพบในผู้ป่วยที่ไม่มีโรคเกาต์10 ที่มี CKD ซึ่งพวกเขาสามารถเล่น บทบาทในการเลวลงของไตการทำงาน.14 ​​จากลักษณะทางจุลพยาธิวิทยา การสะสมดูเหมือนจะล้อมรอบด้วยการเปลี่ยนแปลงของการอักเสบ ซึ่งรวมถึงแกรนูโลมาของเซลล์ขนาดยักษ์ และเกี่ยวข้องกับการเกิดพังผืดในคั่นระหว่างหน้า ซึ่งบ่งชี้ว่าสิ่งเหล่านี้ทำให้เกิดโรคไตอักเสบ

แนวคิดเกี่ยวกับโรคไตจากผลึกไมโครคริสตัลลีนได้รับการท้าทายอย่างกว้างขวางในเวลาต่อมาและถึงกับถูกปฏิเสธ 15–17 ตัวอย่างชิ้นเนื้อไตซึ่งส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มสมองในไต ไม่ค่อยแสดงการสะสมของผลึกจุลภาคและมักเปิดเผยการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือด ได้แก่ หลอดเลือดแข็งและโรคหลอดเลือดตีบตัน โรคไตอักเสบจากโรคเกาต์ได้รับการพิจารณาว่าเป็นโรคไตที่เกิดจากหลอดเลือดบ่อยที่สุด เนื่องจากมีความสัมพันธ์กับความดันโลหิตสูงในเลือดและกรดยูริกเกินในเลือดบ่อยครั้ง ซึ่งในสัตว์ฟันแทะจะทำให้เกิดรอยโรคหลอดเลือดที่คล้ายกันของไต18

เมื่อเร็ว ๆ นี้ เราใช้การตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์แบบใช้พลังงานคู่ในสหรัฐฯ เพื่อตรวจหาการมีอยู่ของผลึกคริสตัลในไขกระดูกของไตของผู้ป่วย 2 รายที่เป็นโรคเกาต์ขั้นรุนแรง ในโหมด B ของสหรัฐอเมริกา ภาวะ de-posit ดูเหมือนจะมากเกินไป และเราแนะนำว่าสหรัฐฯ อาจมีประโยชน์ในการตรวจหานิ่วในไต และตรวจสอบไขกระดูกในผู้ป่วยโรคเกาต์ด้วย

วัตถุประสงค์ของการศึกษานี้คือเพื่อรายงานผลการค้นพบของไตในสหรัฐฯ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการมีรูปแบบ hyperechoic ของไขกระดูกในตัวอย่างของผู้ป่วยชาวเวียดนามจำนวนมากที่เป็นโรคเกาต์ที่ไม่ได้รับการรักษา และเพื่อประเมินความสัมพันธ์กับผลการตรวจทางคลินิก ชีวเคมี และการถ่ายภาพของผู้ป่วย ผลลัพธ์ของไตในผู้ป่วยที่ไม่มีโรคเกาต์ซึ่งพบในสถาบันเดียวกันนั้นได้รับการวิเคราะห์ด้วยเพื่อพยายามประเมินความจำเพาะของการค้นพบของเรา สุดท้าย ตัวอย่างเล็กๆ ของผู้ป่วยโรคเกาต์รุนแรงที่ไม่ได้รับการรักษาได้รับการตรวจสอบเป็นครั้งที่สองในกรุงปารีส ประเทศฝรั่งเศส เพื่อพิจารณาว่าการเปลี่ยนแปลงที่สังเกตพบในผู้ป่วยเวียดนามสามารถเห็นได้ในประชากรอื่นหรือไม่

ผลลัพธ์

The main features of the 502 consecutive primary consultations for patients for gout included in the study are shown in Table 1 and demonstrate the overall severity of gout in Vietnam as seen in our center. Most patients were males (498), their median age was 46 years(interquartile range 16-87), median estimated disease duration 4 years(IQR,0-27), and median uricemia 423.2(IQR,131.4-1009)pmol/l.None of the patients were receiving urate-lowering therapy, even though 39 % had a history of allopurinol use for a generally short period. In total,279(55.6%)had clinical tophi,154 (30.7%)had urate arthropathies,and 43(10.4%)used daily steroids. Overall, patients were not obese(median body mass index,25 kg/m²（IQR 17.01-37.13）;28（5.6%）had a history of renal lithiasis, US evidence of renal lithiasis or both; 58 (11.5%) were diabetic(all type 2);112(22.3%)had hypertension(>140/90 มม. ปรอท) และ 5 (1 เปอร์เซ็นต์) มีการวินิจฉัยโรคหลอดเลือดหัวใจ ค่ามัธยฐาน eGFR คือ 78 (IQR 14-129)มล./นาที ต่อ 1.73 ม.*

ในผู้ป่วย 181 รายจาก 502 ราย (ร้อยละ 36 CI 95 เปอร์เซ็นต์ 32-40 เปอร์เซ็นต์) ผู้ป่วยโรคไต B-mode US เปิดเผยรูปแบบไฮเปอร์อีโคอิกของพีระมิด Malpighi เมื่อเทียบกับเยื่อหุ้มสมองที่อยู่ติดกัน (รูปที่ la) ซึ่งสัมพันธ์กับสิ่งประดิษฐ์ที่กะพริบบน สี Doppler US (รูปที่ 1b) การสแกนปกติของสหรัฐฯ จะแสดงในรูปที่ lc สำหรับการเปรียบเทียบ รูปแบบ hyperechoic ของไขกระดูกของไตเชื่อมโยงกับอายุของผู้ป่วย ระยะเวลาโรคเกาต์โดยประมาณ การพึ่งพาสเตียรอยด์ การปรากฏตัวของโรค tophi ทางคลินิก urate arthropathy (ทุก P< 0.0001),="" coronary="" heart="" disease(p="0.006)," hypertension(p="0.0008)," hyperuricemia(p="0.002)," proteinuria="" (p="0.0006),leukocyturia(P=0.0008),and" decreasedegfr="" (p="" <="" 0.0001)(table="" 1).supplementary="" figure="" s1="" shows="" a="" large="" overlap="" in="" uricemia="" and="" egfr="" values="" between="" patients="" with="" and="" without="" hyperechoic="" renal="" medulla.="" double="" contour="" thickness(the="" grades="" for="" each="" scanned="" joint="" or="" the="" maximum="" grade="" of="" the="" 4="" scanned="" joints)was="" associated="" with="" hyper-echogenicity="" of="" the="" renal=""><0.0001). the="" impacts="" of="" gout="" duration="" (data="" not="" shown),="" uricemia(figure="" 2a),="" and="" egfr="" (figure="" 2b)on="" the="" presence="" of="" hyperechoic="" renal="" medulla="" were="" log-linear="" after="" log="" transformation.="" we="" also="" studied="" the="" relationship="" of="" the="" creatinine="" after="" log="" transformation(figure="" 2c)and="" concluded="" that="" the="" linearity="" assumption="" of="" the="" log="" transformation="" was="" not="" rejected(p="0.07)." we="" found="" no="" significant="" association="" with="" urinary="" ph,="" uric="" acid-to-creatinine="" ratio,="" fractional="" clearance="" of="" urate,="" previous="" history,="" or="" us="" finding="" of="">ไตหิน, ซีสต์ในไตหรือปัสสาวะ

ผลของการวิเคราะห์หลายตัวแปรสรุปได้ในรูปที่ 3 ภาวะ hyperechogenicity ของไตมีความสัมพันธ์กับระยะเวลาโดยประมาณของโรคเกาต์ (odds ratio [OR],2.13;95 เปอร์เซ็นต์ CI, 1.55-2.96; P<0.0001),clinical tophi(or,7.27;95%="" ci,="" 3.68-15.19;=""><0.0001) urate="" arthropathy(or,3.46;=""><0.0001), double="" contour="" thickness(or.="" 1.45;="" 95%=""><0.02),and egfr(or,="" 0.30;95%="" ci,0.09-0.89;="">< 0.034).="" there="" was="" also="" a="" numerical="" association="" of="" serum="" creatinine="" with="" medulla="" hyper-echogenicity,="" which="" failed="" to="" reach="" statistical="" significance(or="" 3.64;95%="" ci,0.92-15.71;p="0.07).Sensitivity" analysis="" with="" the="" multiple="" imputation="" by="" chained="" equation="" model="" velded="" similar="" results(supplementary="" figure="">

นอกจากนี้เรายังทำการผ่าตัดไตในสหรัฐฯ ในกลุ่มผู้ป่วย 10 รายที่เป็นโรคเกาต์ที่ไม่ได้รับการรักษาหรือได้รับการรักษาที่แย่มาก หรือเพิ่งได้รับการรักษาเมื่อเร็วๆ นี้ (<3 months)seen="" at="" the="" lariboisiere="" hospital="" in="" paris.="" diffuse="" hyperechogenicity="" of="" the="" renal="" medulla="" by="" the="" b-mode="" us,="" associated="" with="" numerous="" twinkling="" artifacts="" on="" color="" doppler="" us,="" was="" observed="" in="" 4="" patients(table="">

สุดท้าย เราได้วิเคราะห์การสแกนไตของสหรัฐฯ อย่างเป็นระบบในผู้ป่วย 515 รายติดต่อกันที่เข้าเยี่ยมชม Vien Gut Clinic และผู้ที่ไม่ได้เป็นโรคเกาต์เพื่อสำรวจความเฉพาะเจาะจงของการค้นพบของเรา ผู้ป่วยเหล่านี้รวมหญิง 309 คนและชาย 206 คน 27 คนเป็นโรคความดันโลหิตสูง และ 79 คนเป็นเบาหวานชนิดที่ 2 อายุมัธยฐานคือ 51 ปี(IQR, 43-60; ต่ำสุด/สูงสุด14-84); ค่ามัธยฐาน creatinine ในซีรัม,65.9(IQR,55.2-81.8; ต่ำสุด/สูงสุด 34.2-570.7) mmol/l; eGFR มัธยฐาน 99 มล./นาที ต่อ 1.73 m²' (IQR { {20}}); ขั้นต่ำ/สูงสุด7-143); และค่ามัธยฐานของกรดยูริกในเลือด 315 umol/l(IQR,266-366; ต่ำสุด/สูงสุด 103-429） Uricemia มากกว่า 360 μmol/l ในผู้ป่วย 145 ราย และมากกว่า 420 μmol/l ใน 10 ราย . ไม่มีผู้ป่วย 515 รายที่ไม่มีโรคเกาต์มีรูปแบบ hyperechoic ของไขกระดูกของไต

อภิปรายผล

การศึกษาแบบภาคตัดขวางขนาดใหญ่ของเราพบว่ามีไขกระดูกของไตที่มีภาวะ hyperechoic กระจายใน 36 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วย 502 คนในเวียดนามที่เป็นโรคเกาต์ที่ถูกละเลย การค้นพบนี้พบได้บ่อยในโรคเกาต์ซึ่งเกี่ยวข้องกับผู้ป่วยส่วนใหญ่ของเราที่ได้รับการรักษาด้วยยาลดกรดยูริกเพียงเล็กน้อย และเกี่ยวข้องกับการทำงานของไตบกพร่องในระดับปานกลางและลักษณะทางเดินปัสสาวะที่เข้ากันได้กับโรคไตอักเสบ

ปิรามิดของไต (renal medulla) ประกอบด้วย vasa recti, ช่องท้องของเส้นเลือดฝอยเกี่ยวกับไขกระดูก, ลูปของ Henle และท่อรวบรวม ในไตปกติ พวกมันสามารถแยกความแตกต่างจากเปลือกนอกของไตโดยโหมด B ของสหรัฐอเมริกาและโดยสถานะ hypoechoic เมื่อเปรียบเทียบกับเยื่อหุ้มสมองของไตที่มี glomeruli ของไตและท่อส่วนปลายและส่วนปลาย แม้ว่า echogenicity ของเยื่อหุ้มสมองอาจถูกแก้ไขโดยสถานะของเหลวของ ผู้ป่วย 20 การเปลี่ยนแปลงของคอร์ติโคเมดูลลารีแบบย้อนกลับ (hyperechoic medulla) ได้รับรายงานว่าเป็นการค้นพบที่ย้อนกลับได้ในทารกแรกเกิด21 และยังพบได้ในโรคเฉพาะหลายอย่าง เช่น ภาวะไตเสื่อมจากไขกระดูกอันเป็นผลมาจากภาวะพาราไทรอยด์เกิน, sarcoidosis, ภาวะมึนเมาของวิตามินดี, ไตฟองน้ำเกี่ยวกับไขกระดูก, เซลล์เคียว โรคโลหิตจาง, ภาวะกรดในท่อไตในไตชนิดที่ 1, โปรตีนในปัสสาวะ Tamm-Horsfall, โรค polycystic แบบถอยกลับ และฮีโมโกลบินในปัสสาวะ 20,22–24 ที่ไม่ได้ระบุในผู้ป่วยโรคเกาต์ของเรา Hyperechoic medulla ปรากฏเป็นการค้นพบที่หายากในผู้ใหญ่ที่ไม่ได้เลือก ในการทบทวนการสแกนไตของสหรัฐฯ จำนวน 8,000 ครั้งที่ทำติดต่อกันในโรงพยาบาลญี่ปุ่นในช่วง 2 ปี พบว่ามีภาวะ hyperechogenicity ของไขกระดูกในผู้ป่วยเพียง 18 ราย โดย 7 รายได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคเกาต์และ 1 รายเป็นกลุ่มอาการ Lesch-Nyhan 24 ในเด็กหรือเด็ก ผู้ใหญ่ที่เป็นโรค Lesch-Nyhan การเกิด hyperechogenicity ของไขกระดูกของไตได้รับการบันทึกไว้อย่างดีและอธิบายได้จากการสะสมของ oxypurinol ต่างๆ ในไต รวมทั้ง xanthine ซึ่งสามารถสะสมได้ในระหว่างการรักษาด้วย allopurinol เป็นเวลานาน.25–28 ไม่มีผู้ป่วยรายใดของเรามีอาการนี้ ซินโดรม ไม่พบรูปแบบ hyperechogenic ในกลุ่มควบคุมของเราโดยไม่มีโรคเกาต์ ซึ่งช่วยเสริมความสัมพันธ์กับโรคเกาต์

ผู้ป่วยโรคเกาต์ชาวเวียดนามชุดนี้ที่ศูนย์การแพทย์เวียนกุท แตกต่างจากผู้ป่วยโรคเกาต์ที่มักพบในโลกตะวันตกเมื่ออายุยังน้อย ดัชนีมวลกายลดลง ความสัมพันธ์กับกลุ่มอาการเมตาบอลิซึมลดลง และความรุนแรงที่เพิ่มขึ้น ที่สามารถอธิบายได้อย่างน้อยก็ในบางส่วนโดยขาดการบำบัดด้วยยาลดกรดยูริก (ตารางที่ 1) การศึกษาของเราชี้ให้เห็นว่าโรคเกาต์เป็นเวลานานที่ไม่ได้รับการรักษาเป็นสาเหตุสำคัญของการเกิดภาวะ hyperechogenicity ของไขกระดูกของไตในผู้ใหญ่ เราพบลักษณะที่คล้ายคลึงกันในผู้ป่วยชาวฝรั่งเศส 4 ใน 10 รายที่โรคเกาต์ถูกละเลยมาเป็นเวลานาน แม้ว่าการศึกษาเบื้องต้นของผู้ป่วยโรคเกาต์ชาวฝรั่งเศสที่คัดเลือกมาอย่างดีและหายากนี้จะไม่อนุญาตให้ประเมินความถี่ของไขกระดูกในสมองที่มากเกินไปในฝรั่งเศส แต่ก็แสดงให้เห็นว่ามีการสร้างไขกระดูกมากเกินไปในประชากรที่ไม่ใช่ชาวเวียดนาม การสังเกตนี้ ร่วมกับผลการค้นพบที่คล้ายกันในญี่ปุ่น 24 และเกาหลี 29 ชี้ให้เห็นว่าไขกระดูก hyperechoic เป็นลักษณะเฉพาะของโรคเกาต์ที่ไม่ได้รับการรักษามาเป็นเวลานาน ซึ่งไม่ใช่เฉพาะผู้ป่วยชาวเวียดนามเท่านั้น

สาเหตุของการเกิด hyperechogenicity ของไขกระดูกในไตที่พบบ่อยในการศึกษาของเรานั้นไม่แน่นอน เนื่องจากเหตุผลทางจริยธรรมที่ชัดเจน เราไม่ได้ทำการตรวจชิ้นเนื้อของไขกระดูกของไต หลักฐานหลายบรรทัดสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าการเกิดภาวะไฮเปอร์เอคเจเนอเรชันอาจเกี่ยวข้องกับการสะสมของผลึกกรดยูริกหรือกรดยูริก ซึ่งสอดคล้องกับการสังเกตการชันสูตรพลิกศพในช่วงต้นของผลึกเหล่านี้ในไขกระดูกของผู้ป่วยโรคเกาต์ในช่วงเวลาที่ไม่มียาลดกรดยูริก6 –13 การค้นพบในระยะแรกเหล่านี้ถูกตั้งคำถามเมื่อโรคเกาต์ที่ไม่ได้รับการรักษากลายเป็นเรื่องธรรมดาในโลกตะวันตก15–17 ซึ่งอาจป้องกันการสะสมของผลึกเกี่ยวกับไขกระดูก เมื่อเร็ว ๆ นี้ เราสามารถบันทึกโดยเอกซเรย์คอมพิวเตอร์แบบใช้พลังงานคู่ (dual-energy computed tomography) เกี่ยวกับการมีอยู่ของกรดยูริกหรือกรดยูริกที่สะสมในบริเวณที่มีภาวะ hyperechoic medullae ในผู้ป่วย 2 ราย (ชาวฝรั่งเศส 1 รายและชาวเวียดนาม 1 ราย) ที่เป็นโรคเกาต์ที่เป็นโรคไตเรื้อรัง .19 แม้ว่าประสิทธิภาพของเอกซเรย์คอมพิวเตอร์แบบคำนวณพลังงานคู่ของไขกระดูกของไตยังไม่ได้รับการยืนยัน เทคนิคนี้แสดงให้เห็นว่ามีความเฉพาะเจาะจงแตกต่างกันไปตั้งแต่ 0.83 ถึง 0.99 ในการศึกษาต่างๆ การสะสมของยูเรตในกล้ามเนื้อและกระดูกในโรคเกาต์ 30,31 และสามารถแยกแยะกรดยูริกจากนิ่วในปัสสาวะที่มีแคลเซียมได้32 ไขกระดูกที่มีภาวะ Hyperechoic ในการศึกษาของเราพบส่วนใหญ่ในโรคเกาต์ที่มีผลึกขนาดใหญ่ตามที่แนะนำโดยความสัมพันธ์ที่เป็นอิสระกับระยะเวลาของโรคที่ยาวนาน ทางคลินิก tophi, urate arthropathy และโครงร่างหนาสองเท่าในการสแกนข้อต่อของสหรัฐฯ การสังเกตสิ่งประดิษฐ์สีแวววาวในบริเวณที่มีเสียงสะท้อนมากเกินไปยังช่วยตอกย้ำสมมติฐานไมโครคริสตัลไลน์อีกด้วย สิ่งประดิษฐ์นี้ที่สังเกตได้จากสี Doppler US ได้รับการอธิบายว่าเป็นรูปแบบสีโมเสคที่อยู่เบื้องหลังโครงสร้างที่สะท้อนแสงอย่างผิดปกติ33 แม้ว่าแหล่งที่มาจะไม่เข้าใจอย่างชัดเจน แต่ก็มีรายงานโดยหลักแล้วเกี่ยวกับนิ่วในปัสสาวะที่เป็นผลึก34,35 และสามารถทำซ้ำได้ ในหลอดทดลองโดยโครงสร้างผลึกสังเคราะห์36 ในที่สุด ในผู้ป่วยไม่กี่ราย เราสังเกตเห็นการหายตัวไปของภาวะ hyperechogenicity ของไขกระดูกในไตในผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดด้วยการลดเกลือยูเรตอย่างเข้มข้นร่วมกับการหายตัวไปของโครงร่างสองชั้น (รูปที่ 4) สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการสะสมของผลึกไมโครคริสตัลลีนในไตสามารถละลายได้โดยการลดระดับยูเรตในซีรัม เนื่องจากการสะสมของข้อต่อ แม้ว่าจำเป็นต้องมีการศึกษาในอนาคตเพื่อตรวจสอบความถี่ของการค้นพบนี้

ธรรมชาติของคริสตัลสปีชีส์ที่อาจเป็นสาเหตุของภาวะ hyperechoic medullae ของผู้ป่วยโรคเกาต์ไม่สามารถยืนยันได้อย่างแน่นอนจากการศึกษาของเรา การศึกษาการชันสูตรพลิกศพด้วยแสงด้วยกล้องจุลทรรศน์ของไตจากผู้ป่วยโรคเกาต์รุนแรงได้ระบุทั้งผลึกโมโนโซเดียมยูเรตคั่นระหว่างหน้าและผลึกกรดยูริกที่ขัดขวางท่อรวบรวม การขาดความเชื่อมโยงระหว่างภาพเกี่ยวกับไขกระดูกและการเกิดกรดยูริก ค่า pH ของปัสสาวะต่ำ กรดยูริกออกสูง หรือการขจัดกรดยูริกออกเป็นส่วนๆ และความสัมพันธ์กับระยะเวลาของโรคเกาต์เป็นเวลานาน ทำให้เกิดสมมติฐานที่ว่าคริสตัลส่วนใหญ่ประกอบด้วยผลึกโมโนโซเดียมยูเรตที่เติบโตอย่างช้าๆ คั่นระหว่างหน้า และไม่ใช่ รวบรวมผลึกกรดยูริกในท่อเนื่องจากปัสสาวะเป็นกรดในปัสสาวะและปัสสาวะที่มีกรดยูริกสูง

ในการศึกษาของเรา เกี่ยวกับการวิเคราะห์ที่ไม่แปรผัน ไขกระดูกของไตที่มีปฏิกิริยารุนแรงเกินสัมพันธ์กับโปรตีนในปัสสาวะเล็กน้อยและเม็ดเลือดขาว การค้นพบปัสสาวะเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงการชักนำให้เกิดโรคไตอักเสบจากเนื้อเยื่อทูบูโลอินเทอร์สติเชียลโดยการสะสมของไขกระดูก ซึ่งเป็นสมมติฐานที่สอดคล้องกับคำอธิบายในการศึกษาการชันสูตรพลิกศพในช่วงต้นของการพังผืดของไขกระดูกและแกรนูโลมาของเซลล์ขนาดยักษ์ในบริเวณใกล้เคียงกับการสะสมของผลึก ยังเกี่ยวข้องกับความดันโลหิตสูง ดังนั้นกลไกของหลอดเลือดที่ทราบกันดีว่าเป็นปัจจัยสำคัญในไตการทำงานโรคเกาต์ลดลงไม่สามารถแยกออกจากการเข้าร่วมในรูปแบบ hyperechoic อย่างไรก็ตาม ดูเหมือนว่าจะไม่น่าเป็นไปได้เนื่องจากจนถึงขณะนี้ ไตความดันโลหิตสูงยังไม่รวมอยู่ในรายการโรคที่เกี่ยวข้องกับไขกระดูกที่มีเสียงสะท้อนสูง 20,22–24 ในการวิเคราะห์แบบไม่แปรผันและหลายตัวแปร การสะสมของตะกอนมีความสัมพันธ์กับการทำงานของไตที่บกพร่องตามการประเมินโดย eGFR ต่ำ แม้ว่าภาวะไตไม่เพียงพอโดยรวมจะค่อนข้างไม่รุนแรง

แม้ว่าการวิเคราะห์ของเราจะเป็นแบบย้อนหลัง ข้อมูลก็ถูกรวบรวมในอนาคต จุดแข็งอื่น ๆ คือการรวมผู้ป่วยจำนวนมากติดต่อกัน ความขาดแคลนของข้อมูลที่ขาดหายไป (<10%), and="" the="" robustness="" of="" our="" findings="" shown="" by="" sensitivity="" analysis="" with="" multiple="" imputations.="" finally,="" we="" emphasize="" that="" the="" patients="" of="" the="" study="" population="" were="" mostly="" untreated,="" and="" thus="" the="" prevalence="" of="" deposition="" in="" the="" renal="" medulla="" could="" be="" lower="" in="" treated="">

โดยสรุป การค้นพบของเราสนับสนุนการเกิด hyperechoic medulla บ่อยครั้งในโรคเกาต์ที่ไม่ได้รับการรักษาเป็นเวลานาน ซึ่งเป็นการค้นพบที่อาจเป็นลักษณะเฉพาะของภาวะ microcrystalline nephropathy โรคไตดังกล่าวจะไม่ใช่กลไกเดียวของไตความเสียหายในภาวะกรดยูริกเกินและโรคเกาต์ และปัจจัยอื่นๆ เช่น การมีส่วนร่วมของหลอดเลือดและความเป็นพิษของยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความสำคัญ อย่างไรก็ตาม สมมติฐานที่ว่าผลึกอาจมีส่วนร่วมไตความเสียหายสนับสนุนการแทรกแซงในช่วงต้นเพื่อลดระดับปัสสาวะในผู้ป่วยโรคเกาต์

วิธีการ

ศึกษาประชากรและชีวเคมีในซีรัมและปัสสาวะ

การศึกษานี้ได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการจริยธรรมของมหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์และเภสัชที่นครโฮจิมินห์ ประเทศเวียดนาม (อนุมัติหมายเลข 511/DHYD-HDDD) ระหว่างเดือนกันยายน พ.ศ. 2559 ถึงมีนาคม พ.ศ. 2560 เราได้รวมผู้ป่วยชาวเวียดนามต่อเนื่องกัน 502 รายซึ่งนำเสนอที่ศูนย์การแพทย์เวียนกุท (โฮจิมินห์ซิตี้ ประเทศเวียดนาม) เป็นครั้งแรกด้วยการวินิจฉัยโรคเกาต์ตาม American College of Rheumatology/European League Against เกณฑ์โรคไขข้อและไม่ได้รับยาลดกรดยูริก อย่างน้อยในช่วง 6 เดือนที่ผ่านมา Vien Gut Medical Center เป็นคลินิกผู้ป่วยนอกที่อุทิศให้กับผู้ป่วยโรคเกาต์ซึ่งจะทำการตรวจทางคลินิก ชีวเคมี และการถ่ายภาพอย่างเป็นระบบก่อนตัดสินใจเลือกกลยุทธ์การรักษา ข้อมูลเกี่ยวกับลักษณะเฉพาะของโรคเกาต์และโรคร่วม ระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร เมียน้อยราคา ระดับครีเอตินีนในซีรัม การขจัดกรดยูริกแบบเศษส่วน และพารามิเตอร์แท่งปัสสาวะในห้องปฏิบัติการ (pH, โปรตีนในปัสสาวะ, เม็ดเลือดขาว, ปัสสาวะ) ถูกรวบรวมอย่างเป็นระบบและสกัดจากไฟล์อิเล็กทรอนิกส์ GFR ถูกประเมินโดยการปรับเปลี่ยนอาหารในสมการโรคไต

ขั้นตอนการถ่ายภาพ

ได้ทำการถ่ายภาพรังสีของข้อต่อทั้งหมดที่สงสัยว่ามีโรคประจำตัวในปัสสาวะ การสอบของสหรัฐรวมถึงการศึกษาของไตตับ หัวเข่า และข้อต่อ metatarsophalangeal แรก สหรัฐอเมริกาดำเนินการโดยใช้ทรานสดิวเซอร์บรอดแบนด์ความถี่สูงเชิงเส้นที่อุทิศให้กับการถ่ายภาพกล้ามเนื้อและกระดูก (L3-12) รวมถึงทรานสดิวเซอร์นูนบรอดแบนด์ด้านล่างสำหรับการถ่ายภาพช่องท้อง (C{{2) }}CT)(ระบบ E-Cube 9, Alpinion Medical Systems, โซล, เกาหลี) ในผู้ป่วยทั้งที่มีและไม่มีโรคเกาต์ในผู้ป่วยเวียดนาม โรคข้อในปัสสาวะได้รับการวินิจฉัยโดยการเปลี่ยนแปลงการทำลายล้างโดยทั่วไปในการถ่ายภาพรังสี รวมถึงการสึกกร่อนของเกาต์ Hyperechogenicity ของไขกระดูกของไตได้รับการวินิจฉัยเมื่อ echogenicity ของปิรามิด Malpighi เพิ่มขึ้นในโหมด B US เมื่อเทียบกับเยื่อหุ้มสมองของไต ค้นหาสิ่งประดิษฐ์ที่กะพริบโดยใช้สี Doppler US พร้อมการตั้งค่าที่เหมาะสม (ความถี่การทำซ้ำกลางพัลส์)ไต หินถูกกำหนดโดยการซักประวัติ การค้นพบไตของสหรัฐฯ หรือทั้งสองอย่าง เครื่องหมายเส้นขอบคู่ซึ่งบ่งชี้ถึงการสะสมของผลึกที่พื้นผิวกระดูกอ่อนข้อต่อ ได้รับการจัดลำดับเป็น 4 ระดับ (ไม่มี บาง ปานกลาง และหนา) โดยผู้สังเกตการณ์ที่มีประสบการณ์เพียงคนเดียว (KMT) วิเคราะห์เส้นขอบคู่โดยเก็บ 4 เกรดนี้ไว้ในข้อต่อที่สแกนทุกข้อหรือโดยดูที่เกรดสูงสุดของข้อต่อที่สแกนทั้งหมดของผู้ป่วยที่กำหนด ข้อมูลถูกปกปิดโดยระบุหมายเลขประจำตัวของผู้ป่วยแต่ละรายและป้อนลงในฐานข้อมูลคอมพิวเตอร์

การวิเคราะห์ทางสถิติ

ข้อมูลเชิงปริมาณแสดงเป็นค่ามัธยฐาน (IQR) และข้อมูลการจัดหมวดหมู่ตามตัวเลข (ร้อยละ) เปรียบเทียบกลุ่มโดยผลรวมอันดับของ Wilcoxon และการทดสอบที่แน่นอนของ Fisher สำหรับลักษณะเชิงปริมาณและหมวดหมู่ ตามลำดับ แบบจำลองลอจิสติกส์แบบหลายตัวแปรถูกนำมาใช้ในการประเมินความสัมพันธ์ระหว่างลักษณะผู้ป่วยและการมีอยู่ของ hyperechogenicity ของไขกระดูกของไต การเลือกแบบก้าวไปข้างหน้าแบบย้อนกลับพร้อมกฎการหยุดโดยยึดตาม P<0.05 was="" used.="" all="" variables="" significant="" at=""><0.20 on="" univariate="" analysis="" were="" included="" in="" the="" initial="" multivariable="" model.="" ors="" and="" 95%="" cis="" were="" estimated.="" for="" quantitative="" variables,="" if="" non-log-linearity="" the="" effect="" was="" suspected,="" a="" log="" transformation="" was="" applied.="" serum="" uric="" acid,="" duration="" of="" gout="" disease,="" serum="" creatinine="" level,="" and="" egfr="" were="" log-transformed.="" then="" the="" log-linearity="" assumption="" was="" assessed="" after="" log="" transformation="" by="" restricted="" cubic="" spline="" functions="" and="" tested="" with="" the="" wald="" test.="" the="" number="" of="" knots="" was="" fixed="" to="" 3.="" the="" goodness="" of="" fit="" of="" the="" final="" multivariable="" model="" was="" assessed="" by="" the="" hosmer-lemeshow="" test.="" the="" primary="" analysis="" was="" performed="" with="" complete="" cases.="" sensitivity="" analyses="" were="" performed="" with="" multiple="" imputations.="" in="" total,="" 20="" imputed="" datasets="" were="" generated="" by="" multiple="" imputations="" chained="" equations="" with="" 20="" iterations.="" all="" variables="" present="" in="" the="" initial="" multivariable="" model="" were="" included="" in="" the="" imputation="" model.="" rubin="" rules="" were="" applied="" to="" obtain="" final="" estimates="" and="" tests.="" all="" tests="" were="" 2-sided,="" with="" values="" of="" p="" less="" than="" 0.05="" considered="" statistically="" significant.="" analyses="" were="" performed="" with="" r="" version="">

ผู้ป่วยโรคเกาต์ที่ไม่ได้รับการรักษา 10 ราย หรือรักษาได้ไม่ดีหรือเพิ่งได้รับการรักษา (<3 months)="" gout="" was="" recruited="" at="" the="" lariboisière="" rheumatology="" clinic="" (paris,="" france)="" and="" underwent="" the="" renal="" us="" at="" the="" necker="" hospital="" using="" an="" aixplorer="" system="" (supersonic="" imagine,="" aix-en-provence,="" france).="" demographic,="" clinical,="" biochemical,="" and="" radiographic="" data="" were="" extracted="" from="" the="" patients'="">

ข้อมูลอ้างอิง

1. Bardin T, Richette P. ผลกระทบของโรคร่วมในโรคเกาต์และภาวะกรดยูริกเกินในเลือด: ข้อมูลล่าสุดเกี่ยวกับความชุกและตัวเลือกการรักษา บมจ. 2017;15:123.

2. Roughley MJ, Belcher J, Mallen CD, Roddy E. Gout และความเสี่ยงของโรคไตเรื้อรังและโรคไต: การวิเคราะห์อภิมานของการศึกษาเชิงสังเกต โรคข้ออักเสบ Res Ther. 2015;17:90.

3. Krishnan E. โรคไตเรื้อรังและความเสี่ยงของการเกิดโรคเกาต์ในชายวัยกลางคน: การศึกษาเชิงสังเกตในอนาคต 7 ปี โรคข้ออักเสบรูม. 2013;65:3271–3278.

4. Yu KH, Kuo CF, Luo SF และอื่น ๆ ความเสี่ยงต่อโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายที่เกี่ยวข้องกับโรคเกาต์: การศึกษาประชากรทั่วประเทศ โรคข้ออักเสบ Res Ther. 2012;14:R83.

5. Garrod A, B. La goutte, sa nature, son traitement et le rhumatisme goutteux. [Charcot JM, Trans., คำอธิบายประกอบ]. ปารีส: เอเดรียน เดลาเฮย์; พ.ศ. 2410

6. บราวน์ เจ มัลลอรี่ จีเค การเปลี่ยนแปลงของไตในโรคเกาต์ N Engl เจ เมด 1950;243:325– 329 7. ทัลบอตต์ เจเอช Terplan KL. ไตในโรคเกาต์ แพทยศาสตร์ (บัลติมอร์). 1960;39: 405–467.

8. ดันแคน เอช, ดิกสัน เอเอส โรคเกาต์ ภาวะกรดยูริกในเลือดสูงในครอบครัว และโรคไต คิวเจ เมด 1960;29:127–135.

9. Verger D, Leroux-Robert C, Ganter P, Richet G. [การสะสมของปัสสาวะในไตในผู้ป่วยที่มีภาวะไตวายเรื้อรังในเลือดสูง] เจ อูรอล เนโฟรล (ปารีส) 1967;73:314–318 [ในภาษาฝรั่งเศส].

10. Bluestone R, Waisman J, Klinenberg JR. โรคเกาต์ไต. เซมิน ข้ออักเสบ รูม. 1977;7:97–113.

11. Emmerson BT, แถว PG บทบรรณาธิการ: การประเมินการเกิดโรคของไตเกาต์ ไตอินเตอร์ 1975;8:65–71.

12. Linnane JW, Burry AF, Emmerson BT. เงินฝากยูเรตในไขกระดูกของไต ความชุกและความสัมพันธ์ เนฟรอน 1981;29:216–222.

13. บาร์โลว์ KA, Beilin LJ. โรคไตในโรคเกาต์ปฐมภูมิ คิวเจ เมด 1968;37:79– 96.

14. Ayoub I, Almaani S, Brodsky S และอื่น ๆ ทบทวนไขกระดูก tophi: ความเชื่อมโยงระหว่างกรดยูริกกับโรคไตเรื้อรังแบบก้าวหน้า? คลินเนโฟรล. 2016;85:109–113.

15. Nickeleit V, Mihatsch MJ. โรคไตจากกรดยูริกและโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย—ทบทวนสิ่งที่ไม่ใช่โรค การปลูกถ่าย Nephrol Dial 1997;12(9): 1832–1838.

16. Reif MC, คอนสแตนตินเอ, เลวิตต์ MF โรคไตโรคเกาต์เรื้อรัง: กลุ่มอาการหายไป? N Engl เจ เมด 1981;304:535–536. 17. เบ็ค LH. บังสุกุลสำหรับโรคไตโรคเกาต์ ไตอินเตอร์ 1986;30:280–287

18. Mazzali M, Kanellis J, Han L และอื่น ๆ ภาวะกรดยูริกในเลือดสูงทำให้เกิดภาวะหลอดเลือดแดงในไตปฐมภูมิในหนูโดยกลไกที่ไม่ขึ้นกับความดันโลหิต แอม เจ ฟิสิออล รีนัล ฟิสิออล 2002;282:F991–F997.

19. Bardin T, Tran KM, Nguyen QD และอื่น ๆ ไขกระดูกของไตในโรคเกาต์รุนแรง: ผลการวิจัยทั่วไปเกี่ยวกับอัลตราซาวด์และการศึกษา CT แบบพลังงานคู่ในผู้ป่วยสองราย แอน รึม ดิส 2019;78:433–434.

20. Shultz PK, Strife JL, Strife CF, McDaniel JD พีระมิดเกี่ยวกับไขกระดูกของไตในเด็กและทารก รังสีวิทยา. 1991;181:163–167.

21. Jequier S, Kaplan BS. พีระมิดของไตสะท้อนกลับในเด็ก เจ คลิน อัลตร้าซาวด์ 1991;19:85–92.

22. นายยีร์ เอ คาดิโอกลู เอ ซิริน เอ และคณะ สาเหตุของการเกิด echogenicity เกี่ยวกับไขกระดูกของไตเพิ่มขึ้นในเด็กตุรกี เพเดียท เนโฟรล. 1995;9:729–733.

23. Quaia E, Correas JM, Mehta M และอื่น ๆ อัลตราซาวนด์ระดับสีเทา อัลตราซาวนด์ Doppler สี และอัลตราซาวนด์ที่เพิ่มความเปรียบต่างในโรคของเนื้อเยื่อไต อัลตราซาวด์ Q. 2018;34:250–267.

24. Toyoda K, Miyamoto Y, Ida M และอื่น ๆ Hyperechoic medulla ของไต รังสีวิทยา. 1989;173:431–434.

25. เคนนี่ ไอเจ. sonography ของไตในกลุ่มอาการ Lesch-Nyhan ที่มีมายาวนาน คลินิกเรดิโอล. 1991;43:39–41.

26 Rosenfeld DL, Preston MP, Salvaggi-Fadden K. การประเมินการตรวจด้วยคลื่นเสียงไตแบบอนุกรมของผู้ป่วยที่เป็นโรค Lesch-Nyhan กุมารเรดิโอล. 1994;24:509–512.

27. สตีเวนส์ เอสเค, ปาร์กเกอร์ บีอาร์ การสะสมของไต oxypurinol ในกลุ่มอาการ Lesch-Nyhan: การประเมินด้วยคลื่นเสียง กุมารเรดิโอล. 1989;19:479–480.

28. Ogawa A, Watanabe K, Minejima N. Renal xanthine stone ในกลุ่มอาการ Lesch-Nyhan ที่รักษาด้วย allopurinol ระบบทางเดินปัสสาวะ 1985;26:56–58.

29. Kim MY, Jeon WK, Kim HK และอื่น ๆ การค้นพบ Sonographic ในโรคไตโรคเกาต์ เจ เกาหลี Radiol Soc. 1994;31:523–527.

30. Richette P, Doherty M, Pascual E และอื่น ๆ 2018 อัปเดตคำแนะนำตามหลักฐานของ European League Against Rheumatism สำหรับการวินิจฉัยโรคเกาต์ แอน รึม ดิส 2020;79:31–38.

31. Gamala M, Jacobs JWG, ฟาน ลาร์ เจเอ็ม ประสิทธิภาพการวินิจฉัยของ CT พลังงานคู่สำหรับการวินิจฉัยโรคเกาต์: การทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตา โรคข้อ (อ็อกซ์ฟอร์ด). 2019;58:2117– 2121.

32. Hidas G, Eliahou R, Duvdevani M, และคณะ การหาองค์ประกอบของนิ่วในไตด้วย CT พลังงานคู่: การวิเคราะห์ในร่างกายและเปรียบเทียบกับการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ รังสีวิทยา. 2010;257:394–401.

33. Rahmouni A, Bargain R, Hermens A และอื่น ๆ Color Doppler สิ่งประดิษฐ์วิบวับในบริเวณที่มีเสียงสะท้อนมากเกินไป รังสีวิทยา. 1996;199:269–271.

34. Abdel-Gawad M, Kadasne RD, Elsobky E และอื่น ๆ การศึกษาเปรียบเทียบในอนาคตของอัลตราซาวนด์ดอปเปลอร์สีกับเอกซ์เรย์คอมพิวเตอร์แบบวิบวับและไม่มีความคมชัดสำหรับการประเมินอาการจุกเสียดไตเฉียบพลัน เจ ยูรอล. 2016;196:757–762.

35. Hanafifi MQ, Fakhrizadeh A, Jaafaezadeh E. การตรวจสอบความถูกต้องทางคลินิกของสิ่งประดิษฐ์ที่เป็นประกายในผู้ป่วยที่มี urolithiasis ที่มีขนาดเล็กกว่า 5 มม. เมื่อเปรียบเทียบกับการสแกนด้วยเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ เจ แฟมิลี่ เมด พริม แคร์. 2019;8:401–406.

36. Shang M, Sun X, Liu Q, และคณะ การประเมินเชิงปริมาณของผลกระทบขององค์ประกอบและขนาดของนิ่วในปัสสาวะต่อสิ่งประดิษฐ์ Doppler สีวิบวับ: การศึกษาภาพหลอน เจ อัลตราซาวนด์ เมด 2017;36:733– 740.

37. Neogi T, Jansen TLTA, Dalbeth N และอื่น ๆ เกณฑ์การจำแนกโรคเกาต์ พ.ศ. 2558: American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative แอน รึม ดิส 2015;74:1789–1798.

38. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB และอื่น ๆ วิธีที่แม่นยำยิ่งขึ้นในการประมาณอัตราการกรองไตจากซีรัมครีเอตินีน: สมการการทำนายใหม่ การปรับเปลี่ยนอาหารในกลุ่มศึกษาโรคไต. แอน อินเตอร์ เมดิ 1999;130:461–470.

39. IR สีขาว, Royston P, Wood AM. การใส่ความหลายอย่างโดยใช้สมการลูกโซ่: ประเด็นและแนวทางปฏิบัติ สถิติ 2011;30:377– 399.

40. ทีมงานแกน R (2018) R: ภาษาและสภาพแวดล้อมสำหรับการคำนวณทางสถิติ เวียนนา ประเทศออสเตรีย: R Foundation for Statistical Computing.